人一生病，往往就要掛水吃藥。但是，藥物進(jìn)入人體后，想要到達指定位置，滯留更長(cháng)時(shí)間，更好地被吸收，還要避免被“友軍誤傷”，并非一帆風(fēng)順。
近20年來(lái)，越來(lái)越多的新型納米藥物制劑涌入市場(chǎng)，擁有載體中“小籠包”之稱(chēng)的納米脂質(zhì)體應運而生。這種由脂質(zhì)雙分子層形成的粒徑在納米級別的囊泡，可將毒副作用大、穩定性差、降解快的藥物包裹其中。通過(guò)與細胞膜融合，將攜帶的藥物濃集于病灶部位，以實(shí)現靶向給藥，同時(shí)可以提高療效、降低**、增強穩定性。
近日，東南大學(xué)顧寧教授帶領(lǐng)團隊，打破國外的技術(shù)壁壘，攻克了納米脂質(zhì)材料的關(guān)鍵技術(shù)，建成了國內首條、國際上規模的脂質(zhì)納米粒生產(chǎn)線(xiàn)，并獲得江蘇省科技進(jìn)步一等獎。
那么，這種納米級別的“小不點(diǎn)”，是如何擔當起“打包”“運送”一條龍服務(wù)重任的？納米脂質(zhì)體除了在藥物載體中大顯身手，還有哪些不為人知的用途？
被譽(yù)為“返老還童”的秘密武器
脂質(zhì)體的形成，要感謝一種叫磷脂的物質(zhì)所擁有的自組裝性質(zhì)。磷脂是一種兩親性物質(zhì)，一端親水一端親油，由于自身分子構型的特殊性，磷脂在水里會(huì )自發(fā)組裝成雙分子膜的結構，把一部分包在里面，通常被稱(chēng)為“囊泡”。
最早的脂質(zhì)體是在水中天然形成的。在科學(xué)家發(fā)現了它的特殊本領(lǐng)后，就嘗試用人工方法合成磷脂化合物，以達到大批量制造的目的。脂質(zhì)體的直徑通常是幾十納米到零點(diǎn)幾毫米，“納米脂質(zhì)體”就是粒徑為納米級別的脂質(zhì)體。
脂質(zhì)納米材料的膜結構跟細胞膜非常接近，為藥物遞送和吸收提供了方便。因此，脂質(zhì)體可以將有效成分包裹后導入細胞，讓有效成分輕易進(jìn)入細胞。
在許多常見(jiàn)藥物中，都有脂質(zhì)體的功勞。比如抗腫瘤藥物、靶向網(wǎng)狀內皮系統藥物、蛋白質(zhì)及核酸類(lèi)藥物、抗菌藥物、抗炎激素藥物等。而且，以脂質(zhì)體為載體的藥物“皮實(shí)不嬌貴”，怎么給藥都可以，靜脈注射、皮下和肌肉注射、口服給藥、肺部給藥、皮膚給藥都不在話(huà)下。
“脂質(zhì)體的大小與給藥途徑和藥物釋放速率有關(guān)，但納米級別的脂質(zhì)體作為藥物載體優(yōu)勢明顯。”顧寧教授告訴記者，如柔紅霉素脂質(zhì)體，其粒徑為60—120納米，由于其粒徑小，進(jìn)入血液循環(huán)后不易被網(wǎng)狀內皮系統的吞噬細胞所識別，從而能在血液循環(huán)中滯留較長(cháng)的時(shí)間。同時(shí)，該藥物制劑沒(méi)有明顯的心臟**。
近年來(lái)，越來(lái)越多的納米脂質(zhì)體藥物涌入國際市場(chǎng)，成為國際上發(fā)展最快的一種高端藥物制劑。納米脂質(zhì)體不僅在制藥界大顯身手，還在化妝品中擔當專(zhuān)業(yè)“快遞員”。它可以很好地保持化妝品的活性，使生長(cháng)因子等成分更快更完全地進(jìn)入皮膚角質(zhì)層從而增強細胞修復力。因此，脂質(zhì)體包裹被譽(yù)為“返老還童”的秘密武器。
親油親水“兩親性”增加量產(chǎn)難度
近年來(lái)，在國際藥學(xué)界，靈巧多能的納米脂質(zhì)體幾乎已成“網(wǎng)紅”。
目前，全球共有29個(gè)納米脂質(zhì)體藥物獲批上市。此外，還有87個(gè)納米脂質(zhì)體藥物處于臨床研究階段，132個(gè)納米脂質(zhì)體藥物處于臨床前研究階段。其中，獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市的納米脂質(zhì)體藥物有13個(gè)。
與此形成鮮明對比的是，我國僅有3個(gè)納米脂質(zhì)體藥物獲得生產(chǎn)批文，分別為注射用紫杉醇脂質(zhì)體、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體。
而在10年前，我國的相關(guān)藥物和化妝品更是一片空白，中國老百姓根本接觸不到此類(lèi)藥物和化妝品，因為當時(shí)脂質(zhì)納米材料的關(guān)鍵技術(shù)都掌握在外國人手中。
納米脂質(zhì)體藥物在國際上的市場(chǎng)占有量逐年增加，而我國在該領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展一直較慢，“究其原因，一是納米脂質(zhì)體藥物所需要的脂質(zhì)納米材料完全靠進(jìn)口，其價(jià)格遠遠超過(guò)原料藥本身；二是國產(chǎn)脂質(zhì)體藥物制劑的質(zhì)量、純度和穩定性有待提升；三是脂質(zhì)納米材料的組裝技術(shù)及脂質(zhì)納米藥物的制劑工藝水平要求高、難度大。”顧寧教授告訴記者。
20世紀70年代，脂質(zhì)體剛開(kāi)始作為藥物載體時(shí)，由于結構極不穩定和藥物包封率低而一度被人們忽視。隨著(zhù)對脂質(zhì)體的深入研究，現在已初步解決了存在的問(wèn)題。20世紀90年代初期，經(jīng)濟、高效的抗真菌和抗癌藥物脂質(zhì)體產(chǎn)品先后投入市場(chǎng)，極大推動(dòng)了脂質(zhì)體的研究與發(fā)展。
脂質(zhì)納米材料具有獨特的親水、親油“兩親性”，使得在同一藥物里同時(shí)添加親油親水藥物和活性成分成為了可能。
但是，科研人員也發(fā)現，脂質(zhì)納米材料“兩親性”是一把“雙刃劍”，它在為載藥提供了便利的同時(shí)，也增加了量產(chǎn)的難度。因此，脂質(zhì)納米材料制備工藝復雜，導致很難去除雜質(zhì)，中間體及產(chǎn)品難于純化，因而很難實(shí)現量產(chǎn)。
“風(fēng)吹兩邊倒”用好也是寶
制備納米脂質(zhì)體的原材料并不復雜，但是掌握不了門(mén)道，就做不出合格的納米脂質(zhì)體。
做得好的脂質(zhì)體，有著(zhù)磷脂雙分子外殼，跟細胞膜的結構很相似，個(gè)頭又很小，直徑基本都在150納米以下，有助于活性物的滲透。
實(shí)現脂質(zhì)納米材料國產(chǎn)化，合成工藝路線(xiàn)尤為重要。為此，顧寧教授團隊提出了創(chuàng )新的脂質(zhì)納米材料合成純化新工藝。他們通過(guò)自制的分離填料和自主的分離純化技術(shù)，實(shí)現了高純度脂質(zhì)納米藥用載體材料的產(chǎn)業(yè)化。
脂質(zhì)納米材料一端親水一端親油，看似“風(fēng)吹兩邊倒”的墻頭草特性，如何用好也大有講究。科研人員經(jīng)過(guò)反復實(shí)驗終于找到了“錦囊妙計”。“我們創(chuàng )造性地將油溶性藥物放在親油的外層，水溶性藥物放在親水的內層，程度地發(fā)揮了藥物的作用，真正做到揚長(cháng)避短。”顧寧教授說(shuō)道。
據顧寧教授介紹，他們研發(fā)的脂質(zhì)納米材料合成純化新工藝，采用“一鍋煮”反應制備關(guān)鍵中間體，產(chǎn)率成倍提升。同時(shí)，采用脂質(zhì)體配位技術(shù)，突破了甘草酸藥物磷脂復合物組裝的關(guān)鍵瓶頸，將甘草酸二銨和脂質(zhì)材料磷脂酰膽堿絡(luò )合，形成脂質(zhì)復合物，大幅改善了甘草酸的親脂性，使其更易穿越消化道的多重膜結構進(jìn)入血液循環(huán)，有效解決了甘草酸口服生物利用度低的難題。
項目成功后，國內脂質(zhì)納米材料的價(jià)格大幅下降，顯著(zhù)降低了脂質(zhì)體藥物的整體成本。此外，脂質(zhì)納米粒技術(shù)已在國內一線(xiàn)化妝品公司得到廣泛應用，在制備具有美白、抗衰老、去皺等功能的化妝品中大顯身手。
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