挑戰致命“漸凍癥” 腸道細菌能提供“解凍”希望嗎？

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來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-07-24

5年前的夏天，風(fēng)靡網(wǎng)絡(luò )的“冰桶挑戰”讓全球無(wú)數人了解到一種致命疾病：肌萎縮側索硬化癥（ALS），俗稱(chēng)“漸凍癥”。大眾關(guān)注的熱潮或許過(guò)去，科學(xué)家對這種疾病的認知和治療始終在前行突破。

頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日在線(xiàn)發(fā)布的一篇重磅論文，讓我們對“漸凍癥”有了新的認識，也可能為這種致命疾病提供了潛在的治療靶標。

由德國癌癥研究中心（DKFZ）、以色列魏茨曼科學(xué)研究院（Weizmann Institute of Science）合作的一支科研團隊，通過(guò)疾病模型小鼠的實(shí)驗數據以及人體的初步分析結果發(fā)現，“漸凍癥”的疾病發(fā)展或許受到腸道微生物組的調節。根據《自然》刊發(fā)的新聞，這是迄今首次有研究報道微生物組與ALS之間有功能聯(lián)系。

不妨再簡(jiǎn)單了解一下ALS。這是一種神經(jīng)退行性疾病，由于基因突變，運動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生退化和死亡，患者逐漸失去運動(dòng)能力，到了晚期連發(fā)音、吞咽和呼吸都有困難。大多數患者在確診后只有3-5年的生存期，最后往往死于呼吸衰竭。著(zhù)名的物理學(xué)家斯蒂芬·霍金就曾與這種疾病頑強抗爭多年。

編碼SOD1（超氧化物歧化酶1）蛋白的基因發(fā)生突變是一種家族性ALS的主要致病原因，在此基礎上，科學(xué)家們創(chuàng )造了第一個(gè)ALS小鼠模型，通過(guò)模擬人類(lèi)患者的病理特征來(lái)研究疾病機理、尋求治療策略。

在這項研究中，Eran Blacher博士及其同事們首先檢查了SOD1-ALS小鼠的腸道菌群特征。他們發(fā)現，在出現運動(dòng)神經(jīng)元功能障礙癥狀之前，小鼠的腸道菌群構成就已經(jīng)發(fā)生了改變。通過(guò)高通量測序分析小鼠的糞便，研究人員鑒定出有11種腸道細菌似乎會(huì )影響到小鼠的ALS嚴重程度，其中有些細菌種類(lèi)的濃度升高會(huì )加劇疾病進(jìn)展。

▲ALS小鼠的腸道菌群中有些菌株影響疾病的嚴重程度（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

有一種細菌格外引起了研究人員的注意。隨著(zhù)ALS小鼠疾病發(fā)展，一種被稱(chēng)為嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，簡(jiǎn)稱(chēng)AM菌）的細菌在腸道菌群中的相對數量明顯下降。而如果給ALS小鼠補充這種細菌，它們的癥狀可以得到改善，并且還會(huì )顯著(zhù)提高存活率！

▲隨著(zhù)ALS小鼠運動(dòng)功能惡化，AM菌的豐度降低；補充AM菌，小鼠的運動(dòng)功能提高，生存期延長(cháng)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

說(shuō)到AM菌，它們與健康的關(guān)系正在越來(lái)越受關(guān)注。近期有些研究發(fā)現，給肥胖癥患者補充AM菌，血液中炎癥相關(guān)的標志物水平降低，可能有助于改善代謝；而一些缺乏AM菌的癌癥患者，難以從抗PD-1療法中受益；另外，腸道細菌與癲癇之間的關(guān)系，也有AM菌的參與。

為了探明AM細菌可能在A(yíng)LS中起到的保護作用，研究人員在給疾病小鼠補充這種細菌后，分析了細菌代謝物的變化，從中找到了可能有益的一種代謝物：煙酰胺。與補充AM菌類(lèi)似，小鼠補充煙酰胺后，癥狀同樣得到了減輕。并且，補充AM菌和補充煙酰胺時(shí)，有多個(gè)相同的基因改變表達。

▲補充煙酰胺（NAM），ALS小鼠的運動(dòng)表現提升（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

SOD1-ALS模型小鼠中的實(shí)驗結果提示了微生物組、微生物代謝物與ALS的關(guān)系，但考慮到動(dòng)物模型的局限性，研究人員還進(jìn)一步考察了人體是否也存在類(lèi)似的關(guān)聯(lián)。

為此，研究人員觀(guān)察和比較了37名ALS患者及29名健康親屬的腸道菌群和血液、腦脊液樣本。他們同樣發(fā)現了腸道細菌菌株有差異，其中有一種菌株可能與煙酰胺的生產(chǎn)有關(guān)。此外，在部分ALS患者的血液和腦脊液中，煙酰胺水平有所下降。

▲ALS患者體內的煙酰胺水平低于健康對照者（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

綜合小鼠和人體研究的結果表明，腸道細菌對ALS具有潛在的調節作用。那么，是不是補充AM菌或煙酰胺就可以治療ALS患者？對此，科學(xué)家們的態(tài)度非常謹慎。研究者在論文最后特別強調，目前這項人體研究的規模還很小，而人類(lèi)腸道中的微生物非常復雜，這只是初步結果，還不足以構成治療推薦。

研究者也因此呼吁，接下來(lái)需要開(kāi)展大規模前瞻性隊列研究加以驗證，檢查人體腸道細菌隨時(shí)間的變化是否與ALS的疾病發(fā)展速度有關(guān)。也有科學(xué)家建議，有些正在開(kāi)展的臨床研究，在觀(guān)察營(yíng)養補充劑是否有可能改變ALS患者的疾病過(guò)程時(shí)，或許應該把腸道菌群變化的分析包括進(jìn)去。

我們期待新的發(fā)現可以早日轉化成可以為“漸凍癥”患者“解凍”的治療方法。

參考資料：

[1] Blacher, E. et al. (2019) Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1443-5

[2] expert reaction to study on ALS and the gut microbiome. Retrieved Jul. 23, 2019, from https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-als-and-the-gut-microbiome/

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