2019年7月19-21日，第14屆 CSCO長(cháng)白腫瘤高峰論壇如約而至，在美麗的北國春城吉林省長(cháng)春市盛大召開(kāi)。來(lái)自解放軍第960醫院的王寶成教授在會(huì )議上進(jìn)行了《腫瘤免疫治療耐藥機制及應對策略》的主題講座。會(huì )議期間，就腫瘤免疫治療熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行專(zhuān)訪(fǎng)。
腫瘤免疫治療耐藥機制
免疫治療如雨后春筍般在中國大地生根發(fā)芽，優(yōu)異的療效使得晚期腫瘤的治療格局發(fā)生了巨大變化。同其他治療一樣，免疫治療不能避免耐藥的出現，而且在整體人群中，存在著(zhù)很多原發(fā)性耐藥，這也是免疫治療的特點(diǎn)，真正對免疫治療敏感的患者大概只有20～30%。同時(shí)隨著(zhù)時(shí)間推移，部分患者在治療過(guò)程中還會(huì )出現獲得性耐藥，即繼發(fā)耐藥。無(wú)論是原發(fā)耐藥還是繼發(fā)耐藥，都會(huì )對免疫治療療效產(chǎn)生影響，因此如何應對免疫治療耐藥是臨床中非常迫切需要去解決的問(wèn)題。
免疫治療耐藥與傳統化療藥物耐藥在機制上是完全不同的。化療藥物耐藥主要是由于細胞膜上的多藥耐藥（MDR）基因編碼的蛋白能夠將進(jìn)入細胞的化療藥物泵出細胞外，從而產(chǎn)生耐藥。免疫治療耐藥是腫瘤、免疫細胞以及腫瘤微環(huán)境的綜合作用，基因突變、抗原缺失、藥物結構等變化都會(huì )導致耐藥，機理相當復雜，克服耐藥難度比較大。因此在臨床實(shí)踐中要發(fā)現免疫治療優(yōu)勢人群，準確用藥，此外要適當聯(lián)合用藥，包括與不同機理的免疫藥物、靶向治療藥物、檢查點(diǎn)激動(dòng)、代謝調節劑、表型修飾劑等進(jìn)行聯(lián)合，當然目前更常見(jiàn)的是與放療或化療的聯(lián)合。通過(guò)聯(lián)合治療，以避免耐藥發(fā)生或逆轉耐藥。同時(shí)還可進(jìn)行藥物濃度測定及時(shí)發(fā)現耐藥，極早采取措施。
免疫治療耐藥應對策略
免疫治療耐藥的應對策略包括如下：第一，通過(guò)生物標記物的檢測，篩選出免疫治療的非優(yōu)勢人群，同時(shí)對于敏感人群，要按照敏感程度分級，從而決定是單獨免疫治療還是聯(lián)合治療；第二，適當地測定藥物濃度，及時(shí)發(fā)現耐藥，采取有效措施逆轉耐藥；第三，免疫治療出現2級以上毒副反應時(shí)需使用糖皮質(zhì)激素治療，而糖皮質(zhì)激素屬于免疫抑制劑，其應用可能會(huì )很大程度上促進(jìn)耐藥發(fā)生，因此激素使用一定要把握好適應證、時(shí)機以及用量；第四，腫瘤患者合并感染很常見(jiàn)，如果長(cháng)時(shí)間大劑量使用廣譜抗菌素，會(huì )影響腸道菌群，從而影響免疫治療，這在臨床實(shí)踐中也必需注意。
免疫治療不良反應的管控
免疫治療相較放化療以及靶向治療而言，毒副反應較輕微，特別是3/4級毒副反應發(fā)生比例比較低。盡管如此，臨床中還是有部分患者會(huì )出現比較嚴重的毒副反應，甚至是致死性的毒副反應，因此對于免疫治療的毒副反應絕不可小覷。如何防止毒副反應的出現或極早發(fā)現控制毒副反應也是有相應的原則可供參考：首先要進(jìn)行篩查，對患者身體狀況進(jìn)行預估，如果患者狀況很差并伴隨其它基礎病時(shí)，應警惕用藥后可能發(fā)生比較嚴重的毒副反應；第二要進(jìn)行檢測，有些指標可以提示患者不適合免疫治療，會(huì )發(fā)生很?chē)乐氐亩靖狈磻绶伟〦GFR突變，ROS1突變，ALK融合等，不但可能發(fā)生嚴重毒副反應，甚至可能出現超進(jìn)展；第三要進(jìn)行觀(guān)察，患者用藥后要密切觀(guān)察，及時(shí)發(fā)現毒副反應并果斷采取相應的措施，如減量、停藥、使用糖皮質(zhì)激素等；最后要進(jìn)行反饋記錄。只有認真進(jìn)行每一個(gè)環(huán)節才能程度極早發(fā)現毒副反應、治療毒副反應、甚至是預防毒副反應。
免疫治療假性進(jìn)展的鑒別
免疫治療假性進(jìn)展的鑒別是臨床實(shí)踐中的困惑之一，治療過(guò)程中出現假性進(jìn)展或真進(jìn)展，單從影像學(xué)上很難區分。假性進(jìn)展是免疫治療的特點(diǎn)，是治療后由于免疫調控作用，大量激活的T淋巴細胞浸潤到腫瘤組織中，同時(shí)還伴有體液潴留等，從而造成腫瘤增大的假象，實(shí)際真正的腫瘤組織是縮小的。假性進(jìn)展時(shí)患者的主觀(guān)感覺(jué)和真正腫瘤進(jìn)展時(shí)是有區別的，假性進(jìn)展患者自我感覺(jué)并不嚴重。此外進(jìn)一步觀(guān)察會(huì )發(fā)現，假性進(jìn)展到一定程度后腫瘤會(huì )慢慢縮小，而真正進(jìn)展是不可逆的，如果有條件應進(jìn)行活檢穿刺，因為病理學(xué)診斷是最有力的證據。免疫治療評估療效時(shí)采用的是修訂后的免疫治療相關(guān)RECIST標準，其中未經(jīng)驗證的進(jìn)展，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后腫瘤縮小，則是假性進(jìn)展真療效，如果繼續一段時(shí)間治療后腫瘤繼續增大，病灶增多，那就是真進(jìn)展，此時(shí)需要停藥。
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