免疫細胞治療包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，TIL等，目前研究最多的是CAR-T和TCR-T療法，TIL療法研究還較少。2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認定，用于治療在接受化療后復發(fā)、轉移性或持久性宮頸癌患者，這標志著(zhù)TIL療法即將在癌癥治療中大放異彩。漫投簡(jiǎn)史將對這一抗癌“新星”——TIL療法，進(jìn)行詳細的梳理。
近年來(lái)，免疫治療已登上癌癥治療的歷史舞臺，并逐漸大放異彩。免疫治療的實(shí)質(zhì)，是借助現代科技手段，助力人體已有的進(jìn)化了的免疫系統去對抗癌癥。
目前腫瘤免疫治療可以分為兩大類(lèi)：
一類(lèi)是免疫檢查點(diǎn)抗體類(lèi)藥物，用于解除腫瘤微環(huán)境對免疫的耐受和屏蔽作用，阻斷被屏蔽的免疫信號，讓免疫細胞保持對腫瘤產(chǎn)生攻擊的能力，治療方法多為針對PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶點(diǎn)的小分子藥物和抗體藥物。
二是過(guò)繼T細胞療法(adoptive T-cell therapy，ACT)，也就是我們常說(shuō)的免疫細胞治療，治療方法除了早期的LAK，DC，CIK，DC-CIK之外，近年來(lái)的CAR-T，TCR-T，TIL（腫瘤浸潤性淋巴細胞）等療法在不同層面上解決了T細胞對腫瘤的識別性難題，逐漸在臨床試驗中體現出優(yōu)異的療效。
截至2018年3月，全球共有753項癌癥細胞療法，其中有375項細胞療法正在進(jìn)行臨床試驗（臨床I期160項，臨床II期205項，臨床III期6項，已批準上市的4項），而截至2019年3月則上升為1203項，增速非常快。
本期漫投簡(jiǎn)史將對免疫細胞治療中的TIL療法進(jìn)行系統的梳理。
免疫細胞治療實(shí)體瘤的歷程
針對實(shí)體瘤的免疫細胞療法可分為兩類(lèi)，一類(lèi)是針對單個(gè)固定靶點(diǎn)的療法，從患者血液中分離T細胞，進(jìn)行基因編輯靶向一腫瘤細胞表面的蛋白（如CAR-T）或腫瘤抗原肽（如TCR-T）。另一類(lèi)針對非特定的多種癌細胞的療法，如TIL或新抗原（neoantigen）療法。
TCR-T和CAR-T療法的嘗試
當前CAR-T療法盡管研究火熱，但目前僅在血液腫瘤方面取得了重大進(jìn)展，在實(shí)體瘤方面進(jìn)展緩慢。近日北卡羅來(lái)納大學(xué)的Gianpietro Dotti教授團隊為CAR-T細胞裝上B7-H3抗體，能抑制胰 腺導管腺癌、卵巢癌、成神經(jīng)細胞瘤生長(cháng)，當他們共激活這個(gè)新型CAR-T細胞的4-1BB后，發(fā)現能夠降低PD-1的水平，增強CAR-T細胞的抗腫瘤效果，相關(guān)論文發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《癌癥細胞》上。目前CAR-T療法基本都布局在血液腫瘤，進(jìn)行實(shí)體瘤布局的企業(yè)很少，包括Eureka Therapeutics，科濟生物，優(yōu)瑞科，Cell Medica，MSKCC，普珩生物，凱地生物等。
TCRs利用α和β肽鏈構成的異元二聚體來(lái)識別由主要組織相容性復合體（MHC）呈現在細胞表面的多肽片段；而CARs則利用能夠與特定抗原結合的抗體片段來(lái)識別腫瘤細胞表面的抗原，CAR-T細胞治療實(shí)體瘤方面的問(wèn)題恰恰是因為它們的靶點(diǎn)抗原都是細胞表面蛋白，即便CAR-T細胞殺傷腫瘤細胞的功能再卓越，如果沒(méi)有合適的靶點(diǎn)也無(wú)法對實(shí)體瘤產(chǎn)生真正的影響。由于MHC分子能夠呈現從細胞表面和細胞內蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比，能夠靶向更多種抗原。所以理論上講，在治療實(shí)體瘤方面TCRs與CARs相比有著(zhù)明顯的優(yōu)勢。
TCR-T療法目前仍處于臨床試驗的早期階段，截至2019年3月全球共有98項研究，其中臨床I期13項，臨床II期27項。
國外布局TCR-T治療實(shí)體瘤的企業(yè)包括Gilead/Kite，Adaptimmune /GSK，Immunocore，Medigene，Bluebird，TCR2 Therapeutics，Lion TCR，Immatics/Amgen，Juno，GigaMune，Cell Medica，RootPath，Adaptive Biotechnologies等。
國內代表企業(yè)包括香雪制藥，復星凱特，藥明巨諾，恒瑞源正，優(yōu)瑞科，因諾免疫，天科雅，華夏英泰，賓德生物，可瑞生物，賽傲生物，來(lái)恩生物等。
CAR-T/TCR-T所遇到的難點(diǎn)在于：實(shí)體腫瘤是具有高度異質(zhì)性的腫瘤抗原，這類(lèi)技術(shù)僅針對單個(gè)固定靶點(diǎn)治療，腫瘤很容易借助克隆演變而逃逸攻擊，此外實(shí)體腫瘤內部能夠形成一個(gè)抑制性的腫瘤微環(huán)境，讓免疫細胞很難攻破。
TIL療法即將大放異彩
腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）是指離開(kāi)血流進(jìn)入到腫瘤中的淋巴細胞，是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。科學(xué)家可以通過(guò)一些培養方法把這些腫瘤浸潤淋巴細胞擴增，大量回輸給患者，能夠有效殺傷腫瘤細胞。由此，免疫學(xué)之父Steven A. Rosenberg教授創(chuàng )造了TIL療法并一直潛心于研究。
TIL療法的里程碑事件
在2012年Rosenberg教授用TIL療法治療了Melinda Bachini，一位肝內膽管癌晚期患者，她是用TIL治療后第一位CR（完全緩解）的患者，至今已經(jīng)7年，充分展現了其對腫瘤的治療效果。
2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認定，用于治療在接受化療后復發(fā)、轉移性或持久性宮頸癌患者；6月1日該公司在A(yíng)SCO年會(huì )上，展示了LN-145的臨床數據，在27名復發(fā)、轉移性或持久性宮頸癌患者中，LN-145治療達到44%的客觀(guān)緩解率和11%的完全緩解率；除此之外，LN-145項目還同時(shí)在招募頭頸癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤及其他骨癌、軟組織癌等多種實(shí)體瘤。FDA認為其臨床試驗結果可支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請，可能在2020年下半年遞交生物制劑許可申請（BLA）并獲得上市，一旦成功，這將是首款用于實(shí)體瘤的細胞治療藥物，也標志著(zhù)TIL療法即將在未來(lái)的腫瘤治療中大放異彩。
TIL療法的特點(diǎn)
和我們熟知的T細胞受體（TCR）或基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞療法一樣，TIL療法也是一種基于T細胞的過(guò)繼性細胞療法（ACT）。
由于TIL是浸潤在腫瘤中的T細胞，對腫瘤有天然的識別性，而且理論上是識別非特定的多種癌細胞的T細胞組合，故TIL療法理論上在對抗實(shí)體瘤異質(zhì)性方面優(yōu)于CAR-T/TCR-T。
TIL療法流程大致為：從患者體內取出癌性腫瘤樣本，在符合GMP標準的車(chē)間進(jìn)行擴增，患者在一周的預處理治療后一次性回輸到患者體內以誘導自身免疫的抗腫瘤作用，然后施用6個(gè)劑量的IL-2以支持患者體內TIL療法的生長(cháng)和活化。
傳統TIL療法也存在一定的局限性，如TIL大多數是耗竭性T細胞，所以殺傷功能相對較弱；TIL同樣會(huì )被微環(huán)境抑制；TIL的大規模有效擴增也存在技術(shù)難點(diǎn)。隨著(zhù)技術(shù)的不斷升級，新技術(shù)將逐步完善TIL療法的應用性。
TIL療法的商業(yè)化
通過(guò)Clinical Trials檢索和文獻報道，全球在進(jìn)行的TIL療法臨床試驗有30項，其中有13項進(jìn)入或完成臨床I期。TIL療法當前多數在公立機構進(jìn)行學(xué)術(shù)研究，涉及的商業(yè)化公司較少見(jiàn)，類(lèi)似于幾年前CAR-T的情況。
目前布局TIL治療實(shí)體瘤的企業(yè)有Iovance、北京卡替醫療(Chineo Med)、西比曼(CBMG)和Lion TCR等。
2019年5月，美國FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL療法） 突破性療法認定，用于治療在接受化療后復發(fā)、轉移性或持久性宮頸癌患者；6月1日該公司在A(yíng)SCO年會(huì )上，展示了LN-145以及同樣基于TIL的細胞療法lifileucel治療晚期黑色素瘤的臨床數據，治療效果驚人，納斯達克上市后市值飆升到30億美金。
北京卡替醫療（Chineo Med）通過(guò)研發(fā)制備了自主知識產(chǎn)權的超級TIL（STIL），借助對TIL的基因修飾，一方面克服了微環(huán)境抑制而增強殺傷，另一方面可使TIL強力擴增，同時(shí)縮短制備周期。超級TIL臨床試驗結果值得期待。
2018年，西比曼宣布與美國衛生部國家衛生研究院下設的國家癌癥研究所（NCI）簽訂了專(zhuān)利許可協(xié)議，NCI向西比曼授予非獨家全球性許可，用于下一代新抗原反應性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法的研發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化，用以治療多種癌癥。
展望
人類(lèi)從來(lái)沒(méi)有像現在這樣靠近攻克癌癥的目標，TIL療法能否最終攻克各種實(shí)體瘤？我們拭目以待。
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