今天以色列生物技術(shù)公司Intec宣布其胃緩釋帕金森藥物AP-CD/LD（卡左雙多巴/左旋多巴）在一個(gè)叫做ACCORDANCE的三期臨床未能比已有卡左雙多巴/左旋多巴劑型（IR-CD/LD，商品名Sinemet）顯著(zhù)降低帕金森患者的關(guān)周期時(shí)間，錯過(guò)試驗一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗招募462位患者，全部使用6周Sinemet并找到劑量。其中320人然后隨機雙盲分成兩組分別使用13周AP-CD/LD和IR-CD/LD，這個(gè)人數可以檢測每天1小時(shí)關(guān)周期的區分、但兩種劑型未能顯示這個(gè)區分。今天Intec暴跌80%。
帕金森氏癥是僅次于阿爾茨海姆癥第二常見(jiàn)的退行性神經(jīng)疾病，每年僅美國就有5萬(wàn)新增病人。PD早在4千年前就有記載，而且民間使用的草藥富含后來(lái)成為PD支柱療法的左旋多巴。PD的主要病理特征是特定區域神經(jīng)元的損傷，以多巴胺神經(jīng)元為主。左旋多巴是個(gè)前藥、需要代謝成多巴胺才能起效。左旋多巴可以通過(guò)氨基酸載體進(jìn)入中樞，但在中樞和外周都可以被代謝成多巴胺。卡左雙多巴是左旋多巴類(lèi)似物、可以抑制左旋多巴到多巴胺的轉化。卡左雙多巴不能進(jìn)入中樞所以可以降低外周多巴胺的形成，從而增加治療窗口。
但約有一半患者使用5年左旋多巴會(huì )產(chǎn)生運動(dòng)機能障礙，包括每天會(huì )有一定時(shí)間對左旋多巴失敏、即所謂的關(guān)周期，另外一個(gè)常見(jiàn)的副作用是不自主運動(dòng)。最近在非洲無(wú)左旋多巴可用人群的研究發(fā)現這些副作用不一定來(lái)自左旋多巴、而是疾病發(fā)展的一個(gè)必經(jīng)階段。無(wú)論何種原因一個(gè)明顯的可能性是在關(guān)周期時(shí)間左旋多巴藥物濃度過(guò)低，所以如果能持續給藥保持足夠血藥濃度或許可以縮短關(guān)周期。現在市場(chǎng)上一個(gè)持續注射的劑型比口服效果確實(shí)更好，去年批準的吸入式左旋多巴（CVT-301，商品名INBRIJA）作為應急藥物緩解關(guān)周期也在一定程度上證實(shí)了這個(gè)假說(shuō)。AP-CD/LD在二期臨床顯著(zhù)降低左旋多巴血藥濃度的波動(dòng)、并把關(guān)周期從每天5小時(shí)降低到3小時(shí)，所以今天這個(gè)失敗有些令人意外、也是股票暴跌80%的原因。
AP-CD/LD用的劑型叫做手風(fēng)琴藥片，是一種折疊成手風(fēng)琴狀的可生物降解高分子。因其特殊物理、機械性質(zhì)，這個(gè)高分子物質(zhì)可以在胃存在10個(gè)小時(shí)左右、可以增加左旋多巴這種在胃吸收藥物的生物利用度。如果再做成緩釋就更改善了藥物的PK性質(zhì)，這也在臨床試驗中得到驗證。二期臨床療效在三期臨床變小或徹底消失并不罕見(jiàn)、這也是需要三期臨床的原因，但AP-CD/LD不僅有二期臨床療效、還有項目依賴(lài)的PK數據支持。一個(gè)原因可能是兩個(gè)試驗設計略有不同，也可能三期的人群更加復雜、噪音更大。
這個(gè)疾病因為機理復雜、多年沒(méi)有新藥問(wèn)世，所以改善老藥PK性質(zhì)還是一個(gè)值得做的工作。但改劑型也不能完全擺脫中樞疾病機理復雜性的限制，關(guān)周期可能不僅與藥物濃度有關(guān)，神經(jīng)元結構的變化、多巴胺代謝動(dòng)力學(xué)、多巴胺儲存釋放等更復雜因素也可能有參與。左旋多巴不能改變PD疾病進(jìn)程、只是改善癥狀，但停止疾病惡化更為復雜、目前為止所有改變疾病進(jìn)程的PD藥物都以失敗告終。Denali的LRRK2抑制劑DNL201去年進(jìn)入一期臨床，為PD患者提供一線(xiàn)希望。最近一個(gè)趨勢是投資者對疾病機理的要求有所提高，即使市場(chǎng)較小、如NTRK只要機制可靠還是收益不錯。與資本大量進(jìn)入機理清楚罕見(jiàn)病并行的是資本退出中樞藥物這個(gè)黑洞領(lǐng)域，今天Acadia帕金森癥躁狂藥物NUPLAZID在一個(gè)**分裂三期臨床失敗，對投資者重返中樞藥物也不會(huì )有什么正面幫助。機理不清確實(shí)可以發(fā)現新藥、但總的來(lái)說(shuō)成功率可能已經(jīng)低于臨界值。
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