肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快、對人群健康和生命威脅的惡性腫瘤之一。肺癌晚期可出現(xiàn)各個不同臟器的轉移，引起相應癥狀，給病人帶來極大的痛苦，甚至威脅生命，將轉移扼殺在搖籃里是降低患者死亡率的關鍵。
近日，瑞典哥德堡大學的研究人員分析了一條重要的肺癌轉移通路，發(fā)現(xiàn)維生素E等抗氧化劑竟可以促進肺癌轉移，而該通路相關分子有望成為遏制肺癌轉移的重要靶點！
BACH1——肺癌轉移的“動力加速器”
在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，癌細胞因為劇烈的侵襲性生長，氧化應激隨之活躍，往往會產(chǎn)生高水平的活性氧物質（ROS），過高濃度的ROS正是炎癥加重期癌細胞大量死亡的重要原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，當癌細胞克服氧化應激后，其轉移能力顯著上升，同時細胞內(nèi)一種重要蛋白質——BACH1的濃度也迅速上升，這兩者是否有關聯(lián)呢？
BACH1誘導肺癌轉移
BACH1可通過抑制血紅素環(huán)氧化酶(HO-1)等抗氧化基因的表達參與氧化應激反應。氧化應激會導致血紅素的釋放，自由形態(tài)的血紅素可促進氧化應激，而癌細胞可通過制造大量HO-1來中和血紅素以保護自己免受血紅素驅動的氧化應激的傷害。
也就是說，在氧化應激方面，BACH1與血紅素的作用類似。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)BACH1可激活Hexokinase2和GAPDH的轉錄，增加葡萄糖攝取、糖酵解速率和乳酸分泌。
乳酸可引起腫瘤鄰近健康細胞的凋亡，并選擇低pH耐藥的癌細胞，同時通過調(diào)節(jié)整合素-膠原相互作用和刺激基質降解酶的分泌來控制腫瘤細胞與細胞外基質的粘附。
此外，有氧糖酵解的增加顯著提高了ATP水平，促進細胞骨架重塑，為癌細胞的轉移帶來更多“動力”，從而促進小鼠和人肺癌細胞依賴于糖酵解的轉移。換言之，BACH1正是肺癌轉移的“動力加速器”。
抗氧化劑——BACH1快速累積的“元兇”之一
說完了BACH1的作用，接下來該說說BACH1從何而來了。前面說到BACH1是癌細胞克服氧化應激作用的產(chǎn)物，那么，它是如何產(chǎn)生的呢？抗氧化劑增加肺癌轉移，抗氧化劑通過降低血紅素水平來穩(wěn)定BACH1。
癌細胞主要通過自身抗氧化作用和攝取抗氧化劑來自我保護。癌細胞可從飲食中獲得抗氧化劑，也可以自己合成，一些特殊的基因突變讓癌細胞能生產(chǎn)自己的抗氧化劑。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細胞從食物中吸收的抗氧化劑——N-乙酰半胱氨酸（NAC）、維生素E等可以降低血紅素水平，而血紅素可在CRL1泛素連接酶復合物的作用下降解BACH1。
換言之，抗氧化劑替BACH1除掉了威脅，維護了BACH1的穩(wěn)定性，導致BACH1快速累積，進而促進肺癌轉移。而一旦重新激活氧化應激，BACH1的濃度便再次降低，肺癌轉移受到明顯抑制。
最后，研究人員指出靶向BACH1或糖酵解途徑相關的酶就可以抑制癌細胞的轉移。也就是說，BACH1有望成為遏制肺癌轉移的新靶點！
該研究將BACH1誘導的糖酵解鑒定為驅動肺癌轉移的新機制，指出其可被抗氧化劑刺激并被氧化應激抑制，這就提醒我們對抗氧化劑的攝入要謹慎思考，不可盲目攝入。同時該研究也為遏制肺癌轉移提供了新靶點新思路，這也有望成為肺癌治療的新希望。
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