全球范圍內已經(jīng)上市的兩款CAR-T產(chǎn)品Kymriah與Yescarta都屬于自體療法，其制備需要對每個(gè)癌癥病人自身的T細胞進(jìn)行改造，并在擴增后重新注回該病人體內，屬于“量身定制”的患者特異性藥品。

       這種個(gè)性化治療正在徹底改變癌癥治療的方式與方法，但也存在著(zhù)一些明顯的局限性。

       目前自體CAR-T療法的局限性

       自體療法意味著(zhù)只適用于每名患者。也就是說(shuō)，如果患者B接受了患者A的治療，那么患者A的CAR-T細胞將攻擊所有患者B的細胞(不僅僅是他們的癌細胞)，將其識別為“外來(lái)的”。

       這種針對患者的特性也意味著(zhù)勞動(dòng)密集型工作和增加的治療生產(chǎn)時(shí)間(通常需要3-4周左右的時(shí)間來(lái)生產(chǎn)和放行)。雖然在考慮創(chuàng )建個(gè)性化療法的工作時(shí)，幾周時(shí)間聽(tīng)起來(lái)不那么長(cháng)，但它相比許多幾乎可以立即用于患者的非個(gè)性化療法時(shí)間長(cháng)得多。

       個(gè)性化T細胞的勞動(dòng)密集型工作也大大推動(dòng)了價(jià)格標簽，Kymriah為47.5萬(wàn)美元，Yescarta為37.3萬(wàn)美元。

       除此之外，部分病人因前期治療免疫系統受損，其T細胞已無(wú)法用于制備治療。

       通用CAR-T：理想的解決方案

       為了解決這些問(wèn)題，多家研究機構和制藥公司正在推動(dòng)下一代CAR-T療法開(kāi)發(fā)，即同種異體或“現成(off-the-shelf)”、通用CAR-T療法，這些療法可以從健康的供體細胞或其他現成細胞來(lái)源大量產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)工程改造以表達所需的CAR，然后用于多個(gè)患者。

       大多數其他同種異體CAR-T療法涉及用CRISPR或轉錄激活因子樣效應核酸酶(TALEN)進(jìn)行基因編輯。

       縱觀(guān)全球，臨床進(jìn)展最快的通用CAR-T產(chǎn)品掌握在法國Cellectis公司手上，其開(kāi)發(fā)了基于TALEN基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)的同種異體CAR-T技術(shù)平臺。Cellectis正在開(kāi)發(fā)四種通用CAR-T療法，利用TALEN改造來(lái)源于健康供體的T細胞，其中UCART123、UCART22、UCARTCS1正處于臨床試驗階段。

       CRISPR Therapeutics開(kāi)發(fā)了三種基于CRISPR/Cas9基因編輯的同種異體CAR-T療法，其中包括用于治療B細胞惡性腫瘤的CTX110；用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CTX120；用于表達CD70的血液系統惡性腫瘤(如某些淋巴瘤)和實(shí)體瘤(如RCC)的CTX130。它們均處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。

       在非基因編輯的同種異體CAR-T領(lǐng)域，Celyad公司是當仁不讓的領(lǐng)導者。2018年7月，Celyad宣布美國FDA已批準CYAD-101的IND申請，用于治療無(wú)法切除的CRC。值得注意的是，這是全球首個(gè)非基因編輯的同種異體CAR-T臨床項目。

       另一方面，利用Horizon Discovery公司的shRNA技術(shù)，Celyad計劃開(kāi)發(fā)出第二種用于治療癌癥的同種異體CAR-T細胞治療候選藥物。shRNA是一小段形成發(fā)夾的RNA(DNA和RNA環(huán))，可以抑制某些基因的產(chǎn)生。

       通用CAR-T國內玩家

       在當前國內CAR-T細胞療法蓬勃發(fā)展的背景下，也涌現出了為數不多的通用CAR-T玩家，它們有的專(zhuān)注于此，有的則自體、同種異體療法兩不誤。

       1、邦耀生物

       早在2017年，邦耀生物就已經(jīng)率先啟動(dòng)了通用型人源化CD19-CAR-T免疫細胞治療的系列臨床試驗(NCT03229876)。目前，UCAR-T的研發(fā)與轉化平臺已構建成功，在此基礎上，用于治療多發(fā)性骨髓瘤的通用型BCMA-CAR-T的臨床實(shí)驗也即將開(kāi)展！

       除了BCMA-UCAR-T外，邦耀生物在針對前列腺癌治療的PSMA-UCAR-T方面也已獲得了良好的促進(jìn)腫瘤殺傷的效果，有望解決目前CAR-T很難突破實(shí)體瘤微環(huán)境的障礙。

       目前邦耀生物UCAR-T還在臨床研究階段，主要以測試安全性為主。首席科學(xué)家劉明耀教授強調，團隊正采用劑量爬坡的方式探索患者的安全劑量。下一階段，團隊則計劃再入組幾名患者，在安全性保證的前提下逐步提高劑量對有效性進(jìn)行探索。

       2、克睿基因

       自成立以來(lái)，克睿基因一直致力于將包括基因編輯在內的基因工程技術(shù)應用于細胞治療領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)通用型細胞治療藥物。目前，克睿基因有多個(gè)UCAR-T研發(fā)管線(xiàn)，其中一個(gè)項目正在準備進(jìn)行IND申報。

       今年4月，克睿基因新建成基因工程與細胞治療研發(fā)中心，并正式投入使用。研發(fā)中心位于蘇州工業(yè)園區，總建筑面積約3000平方米，其中包含細胞治療生產(chǎn)車(chē)間和研發(fā)實(shí)驗平臺，用于制備通用型細胞治療藥物和相關(guān)生物原料，以及產(chǎn)品早期研發(fā)和質(zhì)量控制體系建立。

       3、森朗生物

       森朗生物成立于2016年，是河北省第一家以CAR-T技術(shù)為核心的高科技生物企業(yè)。目前森朗擁有華北地區面積的CAR-T技術(shù)研究中心，可實(shí)現CAR-T技術(shù)研發(fā)、CAR-T產(chǎn)品標準化生產(chǎn)、腫瘤精準檢測等系統功能，全面覆蓋免疫治療上下游產(chǎn)業(yè)鏈。

       公司已成功建立了三大細胞生產(chǎn)技術(shù)平臺：1）自體CAR-T/TCR-T細胞技術(shù)；2）通用型CAR-GDT細胞(uCAR-GDT)技術(shù)；3）基于造血干細胞體外擴增和基因修飾的CAR-HSPC-NK技術(shù)。

       據悉，森朗生物的通用型CAR-γδT技術(shù)正處于臨床前研究階段。該技術(shù)有望使得本來(lái)只能用于一人使用的一份100ml外周血生產(chǎn)15份細胞產(chǎn)品，為至少10位患者提供治療。這無(wú)疑大大降低了治療成本，并且其即取即用的優(yōu)勢，不需腫瘤患者再等待2周左右的制備時(shí)間。

       4、亙喜生物

       總部位于蘇州的亙喜生物成立于2017年，致力于解決細胞基因治療行業(yè)面臨的主要挑戰，包括生產(chǎn)成本高、制造過(guò)程長(cháng)、缺乏現成產(chǎn)品以及治療效果持續時(shí)間短。

       公司董事長(cháng)兼CEO曹衛博士表示，之所以能做到降低成本是因為亙喜生物已經(jīng)開(kāi)發(fā)出FasT? CAR技術(shù)和off-the-shelf CAR-T技術(shù)，其中FasT? CAR技術(shù)能在一天生產(chǎn)出CAR-T細胞，而off-the-shelf CAR-T技術(shù)則是從健康的供者獲得的T細胞制作成百上千個(gè)劑量的CAR-T細胞。

       目前，由這兩個(gè)技術(shù)平臺所開(kāi)發(fā)的兩款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入到了人體臨床研究階段，具體的研究成果尚未公布。正在開(kāi)發(fā)的其他產(chǎn)品還包括FasT CAR-T細胞產(chǎn)品，雙靶點(diǎn)CAR技術(shù)，現貨CAR-T產(chǎn)品，以及用于治療難治性實(shí)體瘤的CAR-T產(chǎn)品。

       2019年2月26日，亙喜生物完成8500萬(wàn)美元的B輪融資，由淡馬錫領(lǐng)投，禮來(lái)亞洲基金、翼樸資本、King Star Capital和Chengdu Miaoji跟投。本輪融資將用于推動(dòng)亙喜生物下一代CAR-T免疫細胞基因治療候選藥物的臨床試驗。此前，該公司曾獲得通和毓承的7000萬(wàn)人民幣A輪融資。

       5、茂行生物

       蘇州茂行生物科技有限公司2017年12月成立于蘇州工業(yè)園區，由基因編輯和免疫治療領(lǐng)域技術(shù)專(zhuān)家與生物企業(yè)資深運營(yíng)管理人士共同創(chuàng )立。

       公司目前重點(diǎn)開(kāi)發(fā)靶向CD19、BCMA等靶點(diǎn)的同種異體CAR-T細胞產(chǎn)品。與國內多家知名三甲教學(xué)醫院建立了臨床研究合作，與湖北省人民醫院共建了湖北省精準腫瘤醫學(xué)研究中心，依托院內一個(gè)近千平米的臨床研究實(shí)驗室，為CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗研究提供了保障。公司入選2018年蘇州市“姑蘇創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)領(lǐng)軍人才計劃”。

       今年4月的BIO KOREA 2019國際年會(huì )上，公司CEO尚小云博士在年會(huì )論壇上發(fā)表了報告演講，介紹了該團隊利用上述基因編輯工具開(kāi)發(fā)同種異體CAR-T細胞的最新進(jìn)展。在大會(huì )上與同行交流過(guò)程中，尚小云博士還透露了茂行生物靶向CD19同種異體CAR-T產(chǎn)品將于2020年申報IND的計劃。

       6、桑尼賽爾

       公開(kāi)信息顯示，A股上市公司延安必康參股的西安桑尼賽爾生物醫藥有限公司(Sunnycell Therapeutics) 成立于2017年6月，是一家基于前沿基因編輯技術(shù)，駕馭人體免疫細胞治療癌癥的研發(fā)型公司，致力于通用CAR-T細胞治療的研發(fā)與生產(chǎn)。

       去年5月，西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院與桑尼賽爾簽署協(xié)議，成立腫瘤免疫治療聯(lián)合研究中心。

       7、中盛溯源

       安徽中盛溯源生物科技有限公司(Nuwacell Ltd)由全球著(zhù)名科學(xué)家、人類(lèi)誘導多能干細胞(hiPSC)發(fā)明者之一俞君英博士領(lǐng)銜創(chuàng )建，是一家專(zhuān)注于hiPSC基礎研究與臨床轉化的高科技企業(yè)，致力于為科研人員提供hiPSC領(lǐng)域專(zhuān)業(yè)的技術(shù)支持和科研服務(wù)。

       此外，為了拓寬功能細胞的應用領(lǐng)域，解決更多生物醫學(xué)難題，眼下，他們團隊還在繼續開(kāi)發(fā)針對多種不同癌癥抗原的特異性的CAR-T細胞產(chǎn)品，每種CAR-T細胞產(chǎn)品都將實(shí)現大規模標準化生產(chǎn)，并且質(zhì)量可控，提前庫存，大大降低成本。 

       8、北恒生物

       北恒生物是一家專(zhuān)注于通用型細胞治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng )新型生物醫藥公司，創(chuàng )始團隊來(lái)自中國科學(xué)院、賓夕法尼亞大學(xué)、新加坡國立大學(xué)、倫敦政治經(jīng)濟學(xué)院等國內外知名學(xué)府。其研發(fā)團隊師從全球首款免疫治療產(chǎn)品Kymriah發(fā)明者-賓夕法尼亞大學(xué)Carl June教授。

       通用型免疫細胞治療示意圖

       公司擁有數項自主發(fā)明專(zhuān)利和免疫細胞制備核心技術(shù)，建有6800平GMP級細胞制備和研發(fā)轉化中心；并在細胞改造及擴增、提升細胞治療安全性及有效性、工業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)控等方面擁有領(lǐng)先技術(shù)并積累了豐富經(jīng)驗。目前，公司擁有數個(gè)在研細胞治療產(chǎn)品，未來(lái)有望在腫瘤及免疫疾病的免疫細胞治療領(lǐng)域取得突破。

       2019年2月14日，南京北恒生物科技有限公司宣布完成約1億元人民幣A輪融資，本次融資由德誠資本獨家完成。通過(guò)本輪融資，北恒生物與德誠資本達成深度合作，繼續完善人才引進(jìn)及GMP設施建設，同時(shí)推進(jìn)通用型腫瘤免疫產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及臨床轉化。

       結語(yǔ)

       通用CAR-T已經(jīng)成為該領(lǐng)域的大趨勢，具有明顯的優(yōu)勢，但同時(shí)也有較高的技術(shù)壁壘，對安全性的要求更高。

       大多數通用CAR-T的研發(fā)還處在臨床前或臨床早期階段，并且當前已公布的療效數據仍有很大的進(jìn)步空間。然而，這也并未阻礙人們的熱情，其治療潛力得到眾多研發(fā)企業(yè)和機構的重視。

       國內自體CAR-T企業(yè)第一梯隊已然躍出紙面，而在通用CAR-T領(lǐng)域，誰(shuí)又將成為獨角獸？