藥物的代謝穩(wěn)定性是衡量其應(yīng)用前景的重要指標，有時人們需要目標藥物分子在人體內(nèi)停留足夠的時間，但受其肝 臟中細胞色素P450單加氧酶的影響，藥物分子中活潑位點（如芐位、烯丙位）的C-H鍵很容易發(fā)生氧化，由此降低其親脂性，提前排出體外。此時人們會將相應(yīng)位點的C-H鍵換作C-F鍵來解決這一問題。氟是元素周期表中電負性的元素。而在所有與碳原子成鍵的原子中，氟的范德華半徑僅大于氫。基于這兩個特性，C-F鍵具有很高的鍵能，由此在藥物分子的設(shè)計與改性中得到了普遍的應(yīng)用。美國先靈葆雅研究院（Schering-Plough Research Institute）的研究人員就曾利用這種方法在開發(fā)降膽固醇藥物ezetimib時用來提高先導(dǎo)化合物的代謝穩(wěn)定性。
Ezetimib先導(dǎo)化合物的優(yōu)化
為此，人們也將不對稱構(gòu)建C-F鍵作為重要的研究內(nèi)容。最近，美國猶他大學(xué)（The University of Utah）的Matthew S. Sigman教授基于前期的工作，發(fā)展了Pd催化氟代烯基醇與芳基硼酸的不對稱氧化還原接力（Redox-Relay）Heck反應(yīng)。這種方法可用于構(gòu)建遠離活化基團的手性叔碳中心芐基C-F鍵，為設(shè)計相應(yīng)結(jié)構(gòu)的藥物分子提供了重要的支持。相比之下，通過以往發(fā)展的反應(yīng)則無法做到這一點。相關(guān)工作發(fā)表在化學(xué)頂級期刊Nature Chemistry上。
到目前為止，人們已在不對稱構(gòu)建C-F鍵的研究中取得了可喜的進展，實現(xiàn)了手性仲碳中心C-F鍵的形成，但對于相應(yīng)叔碳中心的C-F鍵尚無普適的解決方案。以往實現(xiàn)不對稱催化構(gòu)建手性叔碳中心C-F鍵的方法主要分為兩類：一種是通過羰基化合物與親電試劑反應(yīng)得到手性α-氟代羰基化合物，既可以將羰基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯醇化物或烯醇等價物，隨后與親電氟化試劑反應(yīng)，也可以從α-氟代羰基化合物出發(fā)，通過類似的途徑與其他非氟合成子反應(yīng)。除此之外，環(huán)狀烯烴在不同催化劑的作用下可與親電氟化試劑加成，隨后發(fā)生消除得到環(huán)狀烯丙基氟化產(chǎn)物，或與親核試劑作用得到形式上烯烴雙官能化的產(chǎn)物。而在去年，美國加州大學(xué)伯克利分校的John F. Hartwig教授還從苯乙烯基氟化物出發(fā)，實現(xiàn)了Ir催化非環(huán)狀烯丙基氟結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。然而這些方法得到的產(chǎn)物局限于α-氟代羰基化合物和烯丙基氟化物，如何構(gòu)建其他結(jié)構(gòu)類型手性叔碳中心的C-F鍵成為作者關(guān)注的問題。
以往實現(xiàn)不對稱催化構(gòu)建手性叔碳中心C-F鍵的方法
Matthew S. Sigman教授團隊在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，***、高***等烯基醇類底物參與Heck反應(yīng)時可通過連續(xù)的遷移插入/β-H消除過程將產(chǎn)物中C=C雙鍵的不飽和度轉(zhuǎn)移至末端羥基，由此得到相應(yīng)的C=O雙鍵。這類烯基“鏈行走”反應(yīng)又稱為氧化還原接力（Redox-Relay）Heck反應(yīng)，可通過增加醇羥基與烯基之間的碳元數(shù)量拓展產(chǎn)物的類型。于是他們想到可以通過Pd催化氟代烯基醇與芳基硼酸的氧化還原接力Heck偶聯(lián)實現(xiàn)手性叔碳中心芐位C-F鍵的構(gòu)建，同時C-F鍵也遠離末端的C=O雙鍵。
但基于烯基氟化物特殊的反應(yīng)活性，設(shè)計該反應(yīng)過程可能存在以下難題：（1）受氟原子強吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，C=C雙鍵發(fā)生較大程度的極化，電子密度較低，加上三取代的氟代烯基醇1空間位阻較大，導(dǎo)致反應(yīng)活性較差；（2）即便1可以有效參與反應(yīng)，由于Pd與F存在很強的相互作用，Pd催化劑對1遷移插入后形成的烷基鈀中間體A可能會發(fā)生β-F消除，不僅使產(chǎn)物中的氟原子消除，還會形成相應(yīng)的氟化鈀物種造成催化劑失活，中止鏈行走過程。
該反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于形成中間體A后有效加速β-H消除，并促進鏈行走過程形成最終產(chǎn)物醛，從而程度地抑制β-F消除。通過反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)三個異于一般規(guī)律的現(xiàn)象：（1）以往在Heck偶聯(lián)反應(yīng)中經(jīng)常使用DMF、DMA等酰胺類非質(zhì)子型溶劑，或THF、1,4-二氧六環(huán)等醚類溶劑，但該反應(yīng)以MeOH作為溶劑可以顯著提高產(chǎn)物的收率；（2）加入二亞芐基丙酮（dba）作為添加劑對提高目標產(chǎn)物的收率具有重要的影響，且單獨加入dba與Pd催化劑混合比預(yù)先制備Pd(dba)2作為催化劑的反應(yīng)效果更好；（3）在氧化型Heck偶聯(lián)反應(yīng)中經(jīng)常使用的Cu鹽對該反應(yīng)具有不利的影響。
氟代烯丙基醇構(gòu)建手性叔碳中心C-F鍵的思路及反應(yīng)條件的優(yōu)化
這種方法對一系列的芳基硼酸以及氟代烯丙基醇均具有良好的適用性，反應(yīng)使用PyrOx作為手性配體即可取得優(yōu)異的對映選擇性。研究發(fā)現(xiàn)，富電子的芳基硼酸參與反應(yīng)的收率普遍高于貧電子底物，可能是由于前者芳基親核性更強，參與遷移插入時反應(yīng)速率更快。氟代烯丙基醇還可進一步擴展為氟代高烯丙基醇等其他醇羥基與烯基之間碳元增加的底物（3d-3f），產(chǎn)物的對映選擇性不會受到明顯的影響。
醇羥基與烯基之間碳元增加的氟代烯基醇的反應(yīng)效果
不過，該反應(yīng)目前對雜芳基硼酸并不適用，底物中包含氨基等可對Pd催化劑產(chǎn)生較強配位作用的基團也會導(dǎo)致反應(yīng)的效果較差，用于設(shè)計含有相關(guān)雜原子結(jié)構(gòu)的藥物時仍需進一步改進。作者同時還指出，將以往發(fā)展的過渡金屬催化非氟烯烴參與的反應(yīng)用于研究氟代烯烴的反應(yīng)效果，不失為一種有效的策略拓展手性C-F鍵的構(gòu)建，期待未來更多的研究者加入探索行列。
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