隨著(zhù)國家創(chuàng )新藥政策的出臺，科研院所和藥品研發(fā)企業(yè)對新藥的研發(fā)熱情不斷，對新藥藥理毒理與成藥性的研究，在切實(shí)保障有價(jià)值的新藥盡快上市同時(shí)，提高患者用藥安全和生活質(zhì)量。
成都華西海圻醫藥科技有限公司高級項目經(jīng)理段嘉川先生結合十余年的行業(yè)從業(yè)與新藥研發(fā)經(jīng)驗，從藥代和毒理性研究解釋新藥的成效性，分享新技術(shù)藥物帶來(lái)的挑戰與解決方法。
01
新藥研發(fā)成藥性評估
新藥系指未曾在中國境內外上市銷(xiāo)售的藥品。傳統的新藥研發(fā)需通過(guò)標靶研究、藥物篩選、先導化合物的發(fā)現與結構的優(yōu)化、臨床前研究候選化合物確認四個(gè)基本階段，是一個(gè)消耗巨大財力、物力、人力的過(guò)程，困難重重；如何通過(guò)現有技術(shù)和掌握安全性評估的知識去優(yōu)化這個(gè)過(guò)程，顯得非常的關(guān)鍵。
傳統的新藥研發(fā)模式逐漸發(fā)生轉變，很多新藥研發(fā)希望在臨床階段結合藥物臨床研究的藥理毒理研究結果，更早期的在研發(fā)階段將不適合的藥物排除在新藥研發(fā)管線(xiàn)之外。自然，這就對新藥成藥性提出了極高的標準要求，需要擁有非常豐富的經(jīng)驗在才能夠在優(yōu)化過(guò)程階段給出正確的指導。
眾所周知新藥研發(fā)和早期篩選的評估原則；在新藥研發(fā)的原則里，最重要的一是安全，二是有效，三是質(zhì)量可控；與成藥性評估關(guān)聯(lián)較大的新藥篩選原則里，同樣存在三點(diǎn)重要因素，第一是正確的靶點(diǎn)，明確疾病與靶點(diǎn)的關(guān)系，明確藥物針對治療藥物具備的有效性，靶點(diǎn)具有可用的可預測的生物標識；第二是正確的組織，化合物開(kāi)發(fā)出來(lái)需要在體內有生物利用度，給藥后藥物能夠到達給藥部位即達到靶點(diǎn)組織；第三是正確的安全性，明確安全性的界定，觀(guān)察**反應劑量，幫助后續研發(fā)；三點(diǎn)結合更好地對新藥在研發(fā)早期階段的成藥性進(jìn)行評估。
02
改良型新藥的研發(fā)
改良型新藥是對已上市的藥品在結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等方面進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)化，使其具有明顯的臨床優(yōu)勢的藥品。目前改良型新藥已成為全球新藥研發(fā)的主流，改良型新藥包含4種情形，即結構優(yōu)化（2.1類(lèi)）、制劑創(chuàng )新（2.2類(lèi)）、新復方制劑（2.3類(lèi)）、老藥新用增加新的適應證（2.4類(lèi)）。
目前改良型新藥，強調差異化研究，突出臨床研究?jì)?yōu)勢。在實(shí)驗設計過(guò)程中根據已有的增效、減毒等立題依據、優(yōu)勢提供相應的藥效學(xué)和藥理學(xué)經(jīng)驗。首選推薦藥代動(dòng)力學(xué)研究，根據藥代動(dòng)力學(xué)研究的結果判斷后續藥物的**、設定臨床方案。最典型的例子當屬阿曲庫銨，通過(guò)光學(xué)異構體拆分，將其結構改成順阿曲庫銨，減少組胺的釋放，從而增加對組胺的研究；其次是根據已知的活性成分，增加新的給藥途徑，對藥物生物分布變化和**變化情況作全面研究。以上兩點(diǎn)充分說(shuō)明改良型新藥降低了新藥研發(fā)風(fēng)險，同時(shí)對藥代動(dòng)力學(xué)研究提出了高要求。
此外，值得關(guān)注的還有已知活性成分你的新適應證，例如我國應用最多的、國家重視度較高的兒科用藥，因兒童各器官發(fā)育存在差異，導致身體發(fā)育不全，這就要求兒科用藥設計時(shí)需要考慮相關(guān)的法律法規、藥物在動(dòng)物體內與人體內發(fā)生反應的對應時(shí)間點(diǎn)，對應發(fā)育階段等。
改良型新藥強調立題依據需要有關(guān)鍵的臨床需求，針對不同的藥物有不同的設計點(diǎn)，根據不同的設計依據進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗設計，從而可衍生出新技術(shù)藥物。
03
新技術(shù)藥物的挑戰
新技術(shù)藥物除了生物制劑以外，還有傳統的靶向到免疫治療、改善微環(huán)境的治療，即時(shí)下火熱的CAR-T治療等。對于免疫治療，很多腫瘤免疫相關(guān)產(chǎn)品與人體不相結合怎么辦？這就需要通過(guò)不同新的方法和新的技術(shù)進(jìn)行研究。
美國FDA白皮書(shū)中有解釋相關(guān)的新方法、新技術(shù)和新工具。由于不能進(jìn)行預測，一般發(fā)現**反應較大藥物，可通過(guò)細胞因子釋放決定人體**反應；因此很多國家將此指標作為臨床計量的考量，即更低反應。2017年EMA發(fā)布了“生物類(lèi)似藥指導原則”，推薦最小反映劑量，降低生物技術(shù)藥物臨床使用風(fēng)險。主要是通過(guò)體外細胞因子釋放，利用人體的血液進(jìn)行相關(guān)研究，保證藥物的安全性。據統計，FDA的32項腫瘤免疫系統中，84%進(jìn)行了獨立的CRS臨床試驗。
總而言之，無(wú)論是化藥、生物制劑，還是改良型新藥，藥理、藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物的毒理性試驗必不可少，并依據其研究結果判斷是否成藥以及設定在臨床上的使用；雖然新技術(shù)藥物由于安全性與傳統藥物存在較大差異，帶來(lái)諸多挑戰，但是明確藥物獨立研究與評價(jià)基本技術(shù)要求，獲取基本數據支持新藥開(kāi)發(fā)，控制開(kāi)發(fā)風(fēng)險，保證藥物高效安全開(kāi)發(fā)，是醫藥研究者必須遵守的。
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