近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所許葉春課題組、柳紅課題組和唐煒課題組在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表了一篇封面文章。合作團隊發(fā)現了一種全新骨架的4-型磷酸二酯酶（PDE4）選擇性抑制劑，口服和外用均可有效改善銀屑病模型小鼠的皮膚癥狀，且部分評價(jià)指標優(yōu)于上市藥物Apremilast。
銀屑病是一種免疫介導的慢性復發(fā)性皮膚炎癥，頑固難治且嚴重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，是當今皮膚科領(lǐng)域待解決的重要難題之一。隨著(zhù)現代生活壓力的增大，該疾病在我國的發(fā)病率逐年上升。雖然已有藥物用于銀屑病的治療，但仍不能滿(mǎn)足臨床需求，迫切需要發(fā)現新靶點(diǎn)和研發(fā)新藥。
PDE4主要表達于中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞等免疫細胞，在調節炎癥過(guò)程中起著(zhù)重要作用，是治療炎癥性疾病包括銀屑病的有效藥物靶點(diǎn)。目前臨床應用或在研的PDE4抑制劑主要用于治療銀屑病關(guān)節炎、慢性阻塞性肺病等炎癥免疫性疾病。PDE4小分子抑制劑Apremilast在2014年被FDA批準為治療斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節炎藥物，表明PDE4可作為一個(gè)有效的靶標用于新型安全有效、價(jià)格適中的抗銀屑病小分子藥物的開(kāi)發(fā)。
合作團隊發(fā)現，天然產(chǎn)物小檗堿結構中包含PDE4抑制劑的經(jīng)典藥效團（兒茶酚基團），并且小檗堿具有抗炎效應，從而基于已構建的小檗堿衍生物化合物庫，運用分子對接、酶活性測試及復合物晶體結構解析等手段發(fā)現了對PDE4D有較高抑制活性的化合物2。為了深入闡明化合物2抑制PDE4D的構效關(guān)系，研究人員設計合成了一系列片段分子及類(lèi)似物，通過(guò)酶活抑制率、熱力學(xué)結合參數及多個(gè)復合物晶體結構測定發(fā)現尾部吲哚環(huán)對活性保持有重要作用，并確定了四氫異喹啉母核與吲哚環(huán)之間的連接子。
隨后，通過(guò)結構優(yōu)化并結合基于細胞的功能活性數據及初步的藥代動(dòng)力學(xué)研究結果，研究人員選擇化合物16用于動(dòng)物藥效評價(jià)。在急性炎癥小鼠模型中，口服化合物16可顯著(zhù)性降低小鼠炎癥因子的表達水平。在咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型中，口服和外用化合物16均可顯著(zhù)改善銀屑病癥狀。目前，合作團隊基于該類(lèi)骨架類(lèi)型獲得了分子、細胞水平生物活性更優(yōu)、在銀屑病模型動(dòng)物中藥效更好的候選化合物，系統的臨床前評價(jià)研究正在進(jìn)行中。
該研究得到中科院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃等的資助。
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