IDEA自研究伊始就吸引了無(wú)數關(guān)注，研究結果甫一問(wèn)世，更是成為各大國際會(huì )議中的無(wú)二風(fēng)頭，時(shí)至今日熱度仍未消退，2019 ASCO結直腸癌繼續教育專(zhuān)場(chǎng)中再次將其作為繼教主題，邀請美國的Jeffrey Meyerhardt教授就此研究進(jìn)行評論與講解，將主要內容整理如下供大家一起回顧學(xué)習。

       Ⅲ期結腸癌輔助治療發(fā)展簡(jiǎn)史

       1990年之前，采用氟尿嘧啶類(lèi)單藥5-FU作為結腸癌的輔助治療，未顯示獲益；其后在化療基礎上加用調節劑，顯示術(shù)后輔助化療可降低結腸癌復發(fā)風(fēng)險，改善總生存，當時(shí)采用的治療持續時(shí)間為1年，此后1年就成為標準治療時(shí)間，1990年NCI指南建議所有Ⅲ期結腸癌均應進(jìn)行輔助治療；長(cháng)達1年的輔助治療是否真的有必要？幾項研究顯示，與12個(gè)月相比，6個(gè)月的輔助治療為非劣效性；其他化療藥物如奧沙利鉑和伊立替康的出現并在轉移性疾病中顯現療效，促使2000年初進(jìn)行了大量研究，結果顯示，結腸癌可獲益于5-FU聯(lián)合奧沙利鉑治療，特別是Ⅲ期疾病，一些高危Ⅱ期疾病也可能獲益，不過(guò)伊立替康對轉移性疾病有治療獲益，輔助治療中不增加獲益；接下來(lái)一段時(shí)間的研究令人失望，生物制劑，無(wú)論是VEGF抑制劑貝伐珠單抗還是EGFR抑制劑西妥昔單抗與5-FU-奧沙利鉑聯(lián)合未顯示出進(jìn)一步獲益。

       MOSAIC研究提示奧沙利鉑治療**不容忽視

       MOSAIC 研究比較了5-FU/LV與5-FU/LV聯(lián)合奧沙利鉑治療，主要研究終點(diǎn)是3年和5年無(wú)病生存，結果顯示Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌均更獲益于加入奧沙利鉑的治療，Ⅲ期患者無(wú)論是無(wú)病生存還是總生存獲益均在6%~7%。但是獲益同時(shí)也帶來(lái)一些奧沙利鉑的獨特副作用，尤其是神經(jīng)**。

       MOSAIC數據顯示，奧沙利鉑治療結束后的幾個(gè)月甚至幾年后患者仍存在神經(jīng)病變，約15%的患者4年時(shí)仍有神經(jīng)病變證據，雖不影響功能，但影響患者生活質(zhì)量。于是引發(fā)思考，究竟多長(cháng)時(shí)間的化療更恰當？眾所周知，不是所有患者都能真正完成6個(gè)月化療，既往輔助治療的研究中，只有75%患者能完成全部輔助治療，很多患者在最后幾個(gè)周期治療中放棄奧沙利鉑。這些現實(shí)促進(jìn)了國際通力合作研究：Ⅲ期結腸癌3個(gè)月輔助治療是否非劣效于6個(gè)月治療。當時(shí)患者可選全靜脈輸注5-FU/LV-奧沙利鉑（FOLFOX）或卡培他濱-奧沙利鉑（CAPE-OX）方案，在轉移性疾病治療時(shí)兩種方案的有效性似乎一致。

       IDEA研究深度解析

       治療越少不良事件越少

       IDEA研究包括了6項子研究，第一個(gè)啟動(dòng)的子研究是意大利的TOSCA研究，的子研究是英國的SCOT研究，法國的IDEAfrance研究采用2×2設計，比較3和6個(gè)月治療以及塞來(lái)昔布和安慰劑，第二部分研究結果尚未成熟，余下的幾項研究分別是來(lái)自希臘的HORG、日本的ACHIEVE和美國/加拿大的C80702。在接受3個(gè)月和6個(gè)月治療的患者間，患者特征在ECOG評分、T分期和N 分期方面均衡。在接受CAPE-OX或FOLFOX方案治療的患者間，患者特征也基本均衡，但ECOG評分有所不同，接受CAPE-OX方案的患者體力狀態(tài)略好一些。IDEA研究結果正如預期，治療越少不良事件越少，特別是神經(jīng)病變，3個(gè)月治療的神經(jīng)病變明顯少于6個(gè)月，無(wú)論是FOLFOX還是CAPE-OX。SCOT子研究隨訪(fǎng)了化療結束后神經(jīng)病變的持續時(shí)間，結果與總的研究結果一致，即6個(gè)月的持續神經(jīng)病變評分高于3個(gè)月。

       IDEA未得出Ⅲ期結腸癌3個(gè)月治療非劣效于6個(gè)月

       非劣效研究的根本是允許二者之間有差別，但這種差別可接受，無(wú)論是對患者還是從臨床實(shí)踐角度，都不足以引起巨大不同。非劣效研究通常會(huì )得到四種結果，包括更優(yōu)、非劣效、未能證實(shí)和劣效。IDEA研究如果結論是3個(gè)月優(yōu)于6個(gè)月，那么風(fēng)險比應小于1且整個(gè)可信區間小于1；如果是3個(gè)月劣效于6個(gè)月，那么風(fēng)險比應大于1且整個(gè)可信區間大于1；如果是3個(gè)月非劣效于6個(gè)月，此時(shí)允許有一些不同，因此需選擇一個(gè)可接受的差別上限，IDEA選擇了1.12作為95%可信區間上限，當風(fēng)險比小于1.12且整個(gè)可信區間小于1.12時(shí)，因跨越了零假設，所以既可能是劣效也可能是優(yōu)效，因此認為此種情況屬于非劣效；如果風(fēng)險比小于1.12，但可信區間兩端同時(shí)跨越了非劣效邊界和零假設，此種情況認為是未被證明。鑒于此，IDEA研究顯示，3和6個(gè)月的3年無(wú)病生存確實(shí)有很小的差別，可信區間1~1.15，跨越了非劣效邊界，因此不能認為Ⅲ期結腸癌3個(gè)月治療非劣效于6個(gè)月。

       CAPE-OX與FOLFOX結論大不同

       然而事情并非如此簡(jiǎn)單，IDEA 研究的不同子研究中，CAPE-OX方案的使用差別很大，而且這種差別的造成并非患者相關(guān)因素。SCOT研究中2/3為CAPE-OX治療，意大利研究2/3為FOLFOX治療，美國/加拿大研究中僅強制性使用了FOLFOX治療，法國研究中大部分為FOLFOX治療，日本研究中大部分是CAPE-OX治療。

       IDEA 研究的前提是假定CAPE-OX與FOLFOX輔助治療療效相似，事實(shí)果真如此嗎？預先設定分析中評估了不同治療方案下，3和6個(gè)月治療是否存在差別，結果顯示， FOLFOX治療患者，整個(gè)可信區間大于零假設，風(fēng)險比1.16，因此認為Ⅲ期疾病采用3個(gè)月FOLFOX治療劣效于6個(gè)月；CAPE-OX治療患者，風(fēng)險比0.95，整個(gè)可信區間小于非劣效邊界，因此認為3個(gè)月CAPE-OX治療非劣效于6個(gè)月。

       這樣結果的原因有如下解釋?zhuān)嬲驘o(wú)人知曉。首先，IDEA的6項子研究中，FOLFOX與CAPE-OX的使用并非隨機，而最初4周的化療劑量可能對殺死微轉移性疾病非常重要，CAPE-OX方案中奧沙利鉑劑量130 mg/m2，前4周總量260 mg/m2，FOLFOX方案中奧沙利鉑劑量85 mg/m2，前4周總量170 mg/m2。很明顯，FOLFOX前4周奧沙利鉑劑量偏少；其次，更長(cháng)時(shí)間的持續5-FU曝露療效可能更好，Ian Chau的研究顯示3個(gè)月持續輸注5-FU/LV治療結果優(yōu)于6個(gè)月推注5-FU/LV，而卡培他濱獲批時(shí)的研究顯示用于輔助治療時(shí)不劣效于推注5-FU/LV，甚至還要更好一些；

       第三，CAPE-OX方案是否真的優(yōu)于FOLFOX？NO16966研究中將CAPE-OX±貝伐珠單抗與FOLFOX±貝伐珠單抗進(jìn)行比較，結果顯示轉移性疾病時(shí)二者療效并無(wú)顯著(zhù)差別；輔助治療下又是如何呢？SCOT研究中6和3個(gè)月的FOLFOX的3年無(wú)病生存率為79.2%和76.3%，CAPE-OX為76.1%和76.9%，所以SCOT研究中兩種治療方案的3和6個(gè)月結果非常相似；TOSCA研究中6個(gè)月和3個(gè)月的FOLFOX和CAPE-OX的3年無(wú)病生存率也是只有極小的差別，因此不能得出哪個(gè)方案更優(yōu)的結論；最后，選擇CAPE-OX與選擇FOLFOX的患者可能有所不同，因為即使在以使用某種治療方案為主的國家，患者方案選擇仍有不同。

       低危 T1~3N1和高危T4/N2結論大不同

       臨床風(fēng)險因素T和N分期是否會(huì )影響治療結果呢？將患者分為低危 T1~3N1和高危T4/N2患者，結果顯示，兩組的3年無(wú)病生存率分別為80%和60%左右；T4/N2 FOLFOX治療患者，風(fēng)險比1.20，整個(gè)可信區間跨越非劣效邊界，因此3個(gè)月明顯劣效于6個(gè)月；T1~3N1 CAPE-OX治療患者，風(fēng)險比0.85，整個(gè)可信間小于非劣效邊界，因此3個(gè)月非劣效于6個(gè)月；T1~3N1 FOLFOX和T4/N2 CAPE-OX治療患者，風(fēng)險比分別為1.10和1.02，但可信區間二端同時(shí)跨越零假設和非劣效邊界，因此這二種情況下3和6個(gè)月治療是否有差別未得到證實(shí)。

       IDEA研究指導下的實(shí)戰選擇

       究竟如何治療Ⅲ期結腸癌患者，不同的醫生會(huì )有不同意見(jiàn)。我個(gè)人認為，對高風(fēng)險的T4或N2患者，給予6個(gè)月的FOLFOX，雖然不能保證所有患者完成治療，但對病情仍有改善；對低風(fēng)險的T1~3N1患者，經(jīng)醫患共同討論CAPE-OX和FOLFOX以及治療時(shí)間后，多數患者選擇3個(gè)月治療。其他醫生又是如何選擇呢？來(lái)自日本、英國、歐洲、美國、澳大利亞和新西蘭的一項調查報告，可能會(huì )給出相關(guān)信息。

       例1為72歲女性，中等分化結腸癌，T4，18個(gè)淋巴結中1個(gè)陽(yáng)性。我本人將給予6個(gè)月FOLFOX治療，但6個(gè)月的CAPE-OX也是合理的。調查中美國醫生多數給予6個(gè)月FOLFOX治療，部分給予6個(gè)月CAPE-OX；歐洲醫生在CAPE-OX和FOLFOX之間分歧較多，給予6個(gè)月治療的醫生略超過(guò)50%；日本醫生更傾向于選擇CAPE-OX 治療3個(gè)月。

       例2為34歲男性，高分化T3腫瘤，15個(gè)淋巴結1個(gè)陽(yáng)性。我本人將給予3個(gè)月CAPE-OX治療，這也是多數歐洲醫生的建議，略多于一半的日本醫生也是如此，美國醫生則更多采用3個(gè)月FOLFOX治療，部分醫生給予6個(gè)月治療。

       總之，IDEA是目前的結腸癌輔助治療研究，雖然我們更喜歡一個(gè)普遍適用的簡(jiǎn)單答案，但現在的答案也許更符合事實(shí)，因為Ⅲ期疾病的確非常復雜，不同風(fēng)險、不同特征的患者并存。不同的醫生對數據會(huì )有不同的解釋?zhuān)颊邊⑴c治療決定也是合理的。需要強調IDEA研究數據只適用于氟尿嘧啶類(lèi)與奧沙利鉑的聯(lián)合，單獨氟尿嘧啶類(lèi)治療不在討論范圍，3與6個(gè)月的療效是否一致更是不得而知。