今天由原吉利德CSO領(lǐng)銜的小分子微陣列（SMM）企業(yè)Kronos宣布獲得1.05億美元A輪支持，投資者除了Vida、Omega等VC還包括原吉利德CEO Martin和被吉利德以120億美元收購的Kite原CEO Belldegrun的個(gè)人投資。Kronos的SMM平臺號稱(chēng)可以為轉錄因子、輔酶等蛋白/蛋白、蛋白/DNA相互作用等傳統不可成藥靶點(diǎn)找到小分子配體。Kronos現在最成熟的兩個(gè)產(chǎn)品是MARC和CDK9。
SMM是化學(xué)生物學(xué)大佬Schreiber在90年代發(fā)明的技術(shù)，Kronos的技術(shù)創(chuàng )始人、MIT教授A(yíng)ngela Koehler當時(shí)是Schreiber參加這個(gè)項目的學(xué)生之一。當時(shí)正值固相組合化學(xué)巔峰，他們發(fā)明一個(gè)技術(shù)可以把每個(gè)樹(shù)脂球分散到微容器中，然后把每個(gè)樹(shù)脂球上通過(guò)組合化學(xué)合成的化合物切下再通過(guò)共價(jià)鍵或疏水非共價(jià)鍵接到一個(gè)化學(xué)修飾過(guò)的玻璃平面上。靶點(diǎn)蛋白或細胞裂解液可以蓋澆到這個(gè)被大量不同小分子化合物覆蓋的平面上，洗涮完畢后可以通過(guò)熒光標記抗體檢測哪些蛋白與哪些化合物結合。
這個(gè)篩選模式與另一個(gè)超高通量、以結合力為中心（只有結合力、不一定有功能性后果）的篩選技術(shù)DEL有所不同。DEL技術(shù)要求蛋白和化合物都要有一定程度修飾。蛋白要接到固定相上、所以可能會(huì )影響蛋白的結合區域構象。而小分子則需要用DNA編碼標記，也可能影響與蛋白的結合。SMM只需標記小分子，蛋白如果不需要特殊抗原標記則是天然蛋白。如果使用細胞裂解液蛋白還可能保存其細胞環(huán)境下的各種結合伙伴，所以更接近靶點(diǎn)在細胞中的原始狀態(tài)，這是SMM平臺的優(yōu)勢。小分子不僅可以微量印在玻璃表面，現在還有技術(shù)可以把單個(gè)小分子接在單個(gè)DNA分子上，真正在分子水平篩選靶點(diǎn)。
SMM雖然在保持蛋白原生態(tài)有一定優(yōu)勢但化合物庫規模卻遠低于DEL，而DEL雖然熱火朝天但除了RIP1并沒(méi)有大幅度改善非成藥靶點(diǎn)的成藥性。另外無(wú)論什么篩選技術(shù)，能不能找到優(yōu)質(zhì)先導物更主要的還是依賴(lài)化合物庫的質(zhì)量。SMM雖然沒(méi)有DEL的DNA兼容性限制，但組合化學(xué)合成的化合物庫注定骨架多樣性有限。這個(gè)技術(shù)是否能大幅度提高非成藥靶點(diǎn)的成功率有待證實(shí)。最近另一個(gè)在細胞環(huán)境下大規模篩選蛋白配體技術(shù)是Cravatt的完全功能化片段（FFF）技術(shù)，初試牛刀只用了8對對映體就為176個(gè)蛋白找到一定活性配體。這個(gè)技術(shù)最有可能為難成藥靶點(diǎn)找到新骨架配體。
DEL和SMM都以結合力作為評價(jià)標準，與蛋白結合是小分子影響蛋白功能的第一步。化合物與蛋白結合對蛋白功能可能有多種影響，傳統小分子藥物、無(wú)論正構別構都是抑制或激活蛋白的催化或信號傳遞功能，這樣的藥物用純化蛋白也可以鑒定。但蛋白與小分子結合還可能影響其在細胞中的穩定性和與其它蛋白形成天然復合物能力、這樣的藥物只在細胞環(huán)境下才能被發(fā)現，用純化蛋白是無(wú)法篩到的。最近SMM的發(fā)明人Schreiber提出一個(gè)尋找這類(lèi)藥物的新模式，估計緣起于SMM和更早的FK506引發(fā)的各種蛋白二聚。即使配體恰好落到蛋白的隨機結合腔、對蛋白功能沒(méi)有任何影響，現在也可以通過(guò)PROTAC技術(shù)誘導這個(gè)蛋白的降解。Kronos自己也開(kāi)發(fā)PROTAC藥物，但主要側重在腫瘤特異表達的E3鏈接酶這個(gè)新方向。除了這些蛋白水平調控，ASO、RNAi、小分子RNA剪接抑制劑也是一股不容忽視的力量。不可成藥靶點(diǎn)逍遙法外的日子不會(huì )太長(cháng)久了。
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