在醫藥行業(yè)，新藥研發(fā)的產(chǎn)率低下一直是個(gè)揮之不去的痛點(diǎn)。根據德勤今年早些時(shí)候的一份報告，推動(dòng)一款新藥上市的成本高達21.68億美元！以2018年FDA共批準59款新藥計，它們的總成本足以向火星上發(fā)送51輛登陸探測車(chē)。在此趨勢下，大型醫藥公司的創(chuàng )新回報率也降到了9年來(lái)的，僅為1.9%。
而說(shuō)到新藥研發(fā)漫漫征途中的瓶頸，就不得不提化學(xué)合成這一關(guān)鍵環(huán)節。很多時(shí)候，科學(xué)家們不得不花上幾周的時(shí)間，通過(guò)多個(gè)繁瑣的步驟，才能初步合成一種新藥分子。更不幸的是，哪怕經(jīng)過(guò)了再精心的設計，限于化學(xué)反應自身的特性，合成步驟中也還是會(huì )出現許多預料之外的反應，讓我們無(wú)法得到足夠的新藥分子，或要改變路線(xiàn)，從頭開(kāi)始。
“通常來(lái)看，新藥研發(fā)人員需要花上幾年的時(shí)間，探索數以千計的化合物，才能找到一個(gè)具有臨床潛力的分子。因此，對這些化合物一個(gè)個(gè)進(jìn)行合成，加起來(lái)就成為了主要的限速步驟。”藥明康德藥物化學(xué)副總裁，2013年美國化學(xué)會(huì )（ACS）“化學(xué)英雄獎”獲獎?wù)咝l小文博士說(shuō)道：“新藥研發(fā)中有著(zhù)大量的分子合成需求，單個(gè)分子的合成失敗率高，延長(cháng)了藥物設計、合成、以及測試的周期。現在，我們已經(jīng)找到了縮短運作周期的重要工具——量子化學(xué)。”
薛定諤的方程
有人將“薛定諤方程”視為量子化學(xué)的開(kāi)端。1926年，量子力學(xué)奠基人之一薛定諤在《物理年鑒》上發(fā)表了自己的這一工作，并迅速在量子力學(xué)領(lǐng)域引起轟動(dòng)。利用薛定諤方程，人們能夠理解量子系統的物理性質(zhì)，從而得到了一種理解微觀(guān)世界規律的工具。
薛定諤方程提供了理解微觀(guān)量子世界的新工具
這一工具很快就吸引了化學(xué)家的注意。利用量子力學(xué)的方法，科學(xué)家們建立了分子軌道理論。根據這個(gè)理論，電子分布在整個(gè)分子上，而非將自己的范圍限定在單個(gè)原子周?chē)Ｍㄟ^(guò)理解電子如何運動(dòng)，我們就能更準確地預測化學(xué)反應。
接下來(lái)的幾十年里，這一領(lǐng)域經(jīng)歷了快速發(fā)展。1998年，沃爾特·科恩（Walter Kohn）教授由于其在密度泛函理論中的卓越貢獻，與開(kāi)發(fā)了量子化學(xué)重要計算方法的約翰·波普爾（John Pople）教授一道，共享了當年的諾貝爾化學(xué)獎，也為這一時(shí)代添加了完美的注腳。回溯歷史，在這幾十年中，量子化學(xué)方法不斷推進(jìn)人類(lèi)對微觀(guān)世界的理解極限。隨著(zhù)最近幾年計算機運算能力的爆炸式增長(cháng)，量子化學(xué)方法也得到了廣泛應用。
打造量子化學(xué)平臺
在每一臺普通電腦都可以有強大運算能力的當下，藥物化學(xué)家們積極擁抱量子化學(xué)，使其成為了分析和預測化學(xué)的工具。在藥明康德，衛小文博士與他的團隊建立了一個(gè)出色而實(shí)用的量子化學(xué)平臺。通過(guò)計算和分析占據分子軌道（HOMO），未占分子軌道（LUMO），LUMO map，反應能量分布（Reaction Energy Profile），以及過(guò)渡態(tài)能量等，這支團隊對許多種不同類(lèi)型的化學(xué)反應進(jìn)行了最基礎層面上的量子化學(xué)分析，理解反應背后更深層的機理，成功將量子力學(xué)轉變?yōu)榱藢?shí)用性極佳的預測性工具。
“合成化學(xué)家往往會(huì )用直覺(jué)來(lái)對化學(xué)進(jìn)行分析。這種方法很有效，但也有自己的局限，”衛小文博士說(shuō)道：“要突破這些局限，就是要尋找一個(gè)更好的方法，去了解這些靠直覺(jué)‘分析不到’的反應。量子力學(xué)的確可以讓我們在更深，更為基礎的層面上進(jìn)行思考。”
思考的結果，是更為精準和高效的化學(xué)合成設計。衛小文博士透露，利用這一量子化學(xué)計算平臺，如今化學(xué)家們通過(guò)合成設計，可以預測立體化學(xué)的區域選擇性，理性評估副產(chǎn)物的出現率，并確認反應的活性——“相比其他方法，我們的化學(xué)家使用量子力學(xué)設計更好的反應路線(xiàn)，減少失敗率，同時(shí)提高產(chǎn)物的產(chǎn)率，并縮短我們完成‘藥物設計、合成、以及測試’的周期。合成得越快，創(chuàng )新能力就越強。”
嶄新的天地
衛小文博士指出，如今的候選藥物分子結構正變得越來(lái)越復雜。使用量子力學(xué)的數據指導化學(xué)，合成過(guò)程可以?xún)?yōu)化得更快更準確，減少副反應的發(fā)生，并防止合成步驟走入死胡同。此外，從一個(gè)系統中學(xué)到的合成原則，還可以應用于其他不同的系統，用來(lái)合成那些在地球上從來(lái)沒(méi)有出現過(guò)的雜環(huán)。
舉例而言，量子化學(xué)已經(jīng)在抗體與藥物之間的偶聯(lián)上展現了自己的潛力。作為長(cháng)久以來(lái)的瓶頸之一，想要將藥物偶聯(lián)到抗體上，一直不是一件容易的事情。“過(guò)去的‘藥物-抗體’比值大約在0.6，而理想的情況應該是2，”衛小文博士介紹到：“在藥明康德，我們沒(méi)有使用pKa（酸解離常數），而是通過(guò)LUMO計算尋找到了更好的離去基團。這大大提高了偶聯(lián)的效率，使“藥物-抗體’比值提高到了1.9，這是一個(gè)有巨大潛力的結果。”
這一出色的量子化學(xué)平臺不僅為合作伙伴們帶來(lái)了更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，更受到了全球合成化學(xué)與藥物化學(xué)群體的關(guān)注。在過(guò)去的幾年時(shí)間里，衛小文博士在全球多個(gè)生物醫藥中心，知名學(xué)府與藥物研發(fā)機構進(jìn)行了專(zhuān)題分享，以讓更多的化學(xué)家能夠駕馭量子化學(xué)的力量，加速全球新藥研發(fā)。
“針對不同水平的化學(xué)家，我們也相應開(kāi)設了不同水平的研討會(huì )，將這一知識傳授給他們，”衛小文博士說(shuō)道：“我們希望化學(xué)家們能夠更深入地思考他們所做的化學(xué)，并把量子計算整合到每天的工作中去。盡管這一系統的門(mén)檻很高，但我們發(fā)現，使用這些工具的合成化學(xué)家已經(jīng)能夠挑戰更復雜的化學(xué)結構，更精準地預測化學(xué)反應，解決合成問(wèn)題。”
展望未來(lái)，衛小文博士充滿(mǎn)信心：“將量子計算與合成設計進(jìn)行結合的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。使用這些技術(shù)的人越多，我們的經(jīng)驗和洞見(jiàn)也會(huì )越豐富。這種分析、思考方法能造就更具慧眼的化學(xué)家，并進(jìn)一步為我們的合作伙伴提供更好的賦能。我很高興能在藥明康德主導這些出眾的工作，也期望這些進(jìn)展能從根本上幫助我們的合作伙伴取得成功，更快、更有效地把更多更好的藥物帶給全球病患！”
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