在上周出版的最新一期《細胞》雜志中，兩項關(guān)于肺癌的研究得到了廣泛關(guān)注：來(lái)自美國與瑞典的兩支科研團隊分別發(fā)現，一種叫做Bach1的蛋白質(zhì)能讓肺癌發(fā)生轉移。而一些具有“抗氧化功能”的保健品，竟可能會(huì )促進(jìn)這一過(guò)程的發(fā)生！
這兩項研究之所以會(huì )得到大量關(guān)注和報道，與肺癌的巨大危害有關(guān)。根據世界衛生組織去年的統計，肺癌是全球發(fā)病率，造成死亡人數最多的癌癥。每年，它都會(huì )帶走將近200萬(wàn)條人命，甚至超過(guò)了死于結直腸癌與乳腺癌的患者總和！
肺癌如此致命，很大原因在于它容易發(fā)生轉移。由于肺癌早期幾乎沒(méi)有明顯癥狀，患者確診時(shí)，病情往往已經(jīng)發(fā)展到了晚期。此時(shí)的肺癌已經(jīng)出現了局部或是全身的轉移，極大增加了治療難度。
如果我們能搞清楚肺癌轉移的關(guān)鍵，會(huì )怎樣改變患者的生活？這正是科學(xué)家們想要回答的問(wèn)題。
在其中一項研究中，科研人員們對非小細胞肺癌中的常見(jiàn)基因突變進(jìn)行了分析，指出其中大約30%的病例帶有NRF2和KEAP1的突變。這個(gè)發(fā)現很有意思，因為這兩個(gè)蛋白質(zhì)作用于同一條“抗氧化”通路！
具體來(lái)看，NRF2是細胞內抗氧化反應的主要開(kāi)關(guān)，而KEAP1則能讓NRF2發(fā)生降解。在肺癌病例中，基因突變要么讓NRF2變得穩定，要么讓KEAP1失去作用，無(wú)法降解NRF2。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這些突變會(huì )讓細胞里的NRF2活性上升。
那么，肺癌為啥要讓NRF2的活性上升呢？順著(zhù)這個(gè)問(wèn)題，研究人員們進(jìn)一步探索了NRF2的作用通路。他們發(fā)現，激活后的NRF2能夠促進(jìn)一種叫做HO-1的酶的表達，這會(huì )促使它降解血紅素（heme），最終使得一種叫做Bach1的蛋白能夠趨于穩定。
而B(niǎo)ach1是一種讓細胞更容易發(fā)生遷徙的蛋白。如果肺癌細胞發(fā)生了突變，導致NRF2的活躍和Bach1的穩定，這些肺癌細胞就更容易發(fā)生轉移。后續的實(shí)驗也表明，KEAP1通過(guò)降解NRF2，可以抑制癌細胞的轉移；而NRF2與HO-1通過(guò)穩定Bach1，可以促進(jìn)癌細胞的轉移。
第二項研究則從“保健品”的角度，證實(shí)了Bach1對肺癌轉移的關(guān)鍵作用。研究人員們指出，長(cháng)期服用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）或是維生素E，也會(huì )降低血紅素的水平，使得Bach1蛋白趨于穩定，促進(jìn)癌細胞轉移。
考慮到Bach1在肺癌轉移中的關(guān)鍵作用，研究人員們順著(zhù)這些發(fā)現，找到了控制肺癌轉移的潛在思路——通過(guò)抑制Bach1上游通路的HO-1，或是抑制Bach1下游通路里的糖酵解，我們有望抑制癌細胞的轉移。
這不光是一種設想，還在實(shí)驗中取得了積極的成果：科學(xué)家發(fā)現，即便是經(jīng)過(guò)了抗氧化劑的處理，或者是Bach1蛋白得到了穩定，一種針對糖酵解的MCT-1抑制劑（AZD3965）依舊可以抑制癌細胞的轉移！
值得一提的是，AZD3965目前已經(jīng)位于1期臨床試驗之中，評估對淋巴瘤的治療效果。這兩篇發(fā)表于《細胞》的研究，則表明它還有望對肺癌進(jìn)行治療。《細胞》雜志的官方專(zhuān)文介紹中也指出，未來(lái)，也許通過(guò)檢測患者是否帶有NRF2與KEAP1的突變，我們可以為他們帶來(lái)更為精準有效的治療方案。
參考資料：
[1] Nicole M. Anderson and M. Celeste Simon, (2019), BACH1 Orchestrates Lung Cancer Metastasis, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.020
[2] Luca Lignitto et al., (2019), Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003
[3] Clotilde Wiel et al., (2019), BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005
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