這個(gè)新靶點(diǎn)可顯著抑制惡性腫瘤生長(zhǎng) 有望治療數(shù)十種癌癥

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來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-07-23

隨著DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)取得了巨大的進(jìn)步?？茖W(xué)家們現(xiàn)在對(duì)癌癥的分子基礎(chǔ)有了越來(lái)越深的理解，病發(fā)于不同部位的多種癌癥，如果帶有相同的遺傳變異，可以采用“不限癌種”的抗癌藥精確地靶向治療。

近期，《細(xì)胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一項(xiàng)新研究，找到了一個(gè)在多種癌癥中普遍存在的新靶點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，有一種酶是癌細(xì)胞基因異常和代謝異常的“結(jié)合點(diǎn)”，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起到重要作用。在多種癌癥小鼠中，減少這種酶，可以遏制腫瘤生長(zhǎng)，提高存活率。

這項(xiàng)研究由加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludwig癌癥研究所的Paul Mischel教授主導(dǎo)，與Scripps研究所Benjamin Cravatt教授的團(tuán)隊(duì)合作開展。

Mischel教授長(zhǎng)期關(guān)注多發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。這是大腦中最常見的惡性腫瘤，也是侵略性最強(qiáng)的腦瘤，通常會(huì)在患者確診后15個(gè)月內(nèi)奪去他們的生命。在這種難治癌癥中，編碼表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的基因常會(huì)發(fā)生功能突變或過度表達(dá)，把EGFR變成一種“致癌受體”，發(fā)送信號(hào)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞無(wú)限制增殖，促進(jìn)腫瘤形成。

在EGFR基因異常的GBM細(xì)胞中，研究者注意到，構(gòu)成細(xì)胞質(zhì)膜的磷脂成分發(fā)生了變化。這種變化讓致癌受體可以更穩(wěn)定地待在質(zhì)膜上，傳遞和放大生長(zhǎng)信號(hào)。

而在磷脂成分的變化過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種叫作LPCAT1（溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶）的蛋白酶非常關(guān)鍵，起著重塑質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的作用。

進(jìn)一步檢測(cè)LPCAT1的蛋白水平和mRNA水平，這種酶確實(shí)在GBM患者的癌細(xì)胞中有著異常的高表達(dá)。

而在體外培養(yǎng)環(huán)境下，當(dāng)研究人員通過shRNA抑制這種酶的表達(dá)，定位在細(xì)胞質(zhì)膜上的致癌受體隨之減少，生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)被阻斷，GBM癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)得到抑制。這些結(jié)果都提示，LPCAT1對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說是一種重要的酶。

那么抑制LPCAT1，是不是可以有助于遏制EGFR依賴的惡性腫瘤生長(zhǎng)？研究人員首先在GBM小鼠模型中檢驗(yàn)了這種治療思路。當(dāng)注射到體內(nèi)的癌細(xì)胞在小鼠身上形成一定大小的腫瘤后，通過RNA干擾下調(diào)LPCAT1的表達(dá)，果然看到腫瘤的生長(zhǎng)顯著減緩，小鼠的總生存期則明顯提高。

鑒于異常的生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路還不止是發(fā)生在GBM一種惡性腫瘤中，LPCAT1酶很有可能在多種癌癥類型中發(fā)揮重要作用。

研究人員分析臨床樣本和癌細(xì)胞系的測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵襲性乳腺癌等多種惡性腫瘤中，超過30%的患者有LPCAT1基因拷貝數(shù)增加的現(xiàn)象。不僅如此，在包括腎癌、肝癌、宮頸癌和黑色素瘤等多種腫瘤中，LPCAT1表達(dá)升高還和患者總生存率降低有對(duì)應(yīng)關(guān)系。

在包含1萬(wàn)多例患者的數(shù)據(jù)庫(kù)，30多種癌癥類型的樣本中發(fā)現(xiàn)了LPCAT1與生長(zhǎng)因子通路基因的基因組變化

通過下調(diào)LPCAT1的表達(dá)來(lái)治療與LPCAT1拷貝數(shù)增加有關(guān)的癌癥，這一思路也在小鼠的侵襲性肺癌和腎癌的模型中得到了檢驗(yàn)。利用shRNA在小鼠體內(nèi)減少LPCAT1酶后，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)明顯的死亡跡象，腫瘤生長(zhǎng)得到了抑制。

本研究示意圖