在很多人的預測中，2019年將是困難的一年，2018年的資本寒冬帶來(lái)的“冷空氣”還將持續。

       但從動(dòng)脈網(wǎng)日前發(fā)布的《2019H1醫療健康產(chǎn)業(yè)投融資報告》來(lái)看，2019上半年730個(gè)項目融資超200億美元創(chuàng )歷史新高。

       寒冬早已被驅散,醫療健康產(chǎn)業(yè)似乎正繼續保持良好的增長(cháng)態(tài)勢。

       在生物、醫藥領(lǐng)域，國內生物醫藥領(lǐng)域投資持續占據主導地位，基因檢測領(lǐng)域的熱度在保持幾年之后仍然榜上有名；但在國外，再生醫學(xué)、基因工程、生物材料等成為醫療健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新的代表。國內外的投融趨勢似乎開(kāi)始出現較大差異。

       動(dòng)脈網(wǎng)選取了上半年生物技術(shù)領(lǐng)域相關(guān)的投融數據，對國內外數據進(jìn)行了對比，從投融資差異中尋找可能存在的投資新方向。老規矩，從數據中洞悉未來(lái)。

       178起融資、24家企業(yè)IPO

       2019年上半年，國內生物、醫藥領(lǐng)域共有63起融資事件，總計融資額16.45億美元。

       在動(dòng)脈網(wǎng)統計到的海外企業(yè)中，一共有115起融資，融資總額54.08億美元。此外，國內生物技術(shù)領(lǐng)域還發(fā)生了7起IPO事件，總計IPO募資14.03億美元；國外總計17起IPO，總計募資11.94億美元。

       從數據來(lái)看，國內2019年上半年的投資風(fēng)向并沒(méi)有發(fā)生太大的變化，化藥、生物藥，以及基因檢測仍然是投資最熱門(mén)的領(lǐng)域，融資金額、融資頻率。

       化藥總計融資57003.37411萬(wàn)美元，16家企業(yè)完成融資；生物藥48135.7069萬(wàn)美元，16家企業(yè)完成融資；基因檢測（包括儀器、設備、檢測和分析）31016.88567萬(wàn)美元，15家企業(yè)完成融資。

       大體上看，上半年國內的融資風(fēng)向沒(méi)有發(fā)生太大變化，仍然圍繞精準醫療繼續布局。通過(guò)融資金額在各個(gè)輪次的分布情況來(lái)看，大部分資金投給了A輪及其以后的企業(yè)。天使輪、Pre-A輪融資總計僅獲得融資1042萬(wàn)美元，占整體的0.63%。

       融資金額排前十的企業(yè)中，大部分都是老面孔

       而國外，生物藥和化藥仍然是投資主流，36家生物藥企業(yè)總計獲得融資163167.612萬(wàn)美元，是融資總額的領(lǐng)域，而19家化藥企業(yè)則總計獲得融資98690.42萬(wàn)美元。這兩個(gè)領(lǐng)域的熱度已經(jīng)持續幾十年，但相比之下，另一個(gè)新的治療領(lǐng)域值得關(guān)注。

       2019年上半年，基因治療領(lǐng)域共有13家企業(yè)獲得融資，融資總額124786.2982萬(wàn)美元，僅次于生物藥。不過(guò)，基因治療企業(yè)的平均融資額為9598.946015萬(wàn)美元，是生物藥企業(yè)融資額的兩倍。

       在融資排行前10的企業(yè)中，有4家是基因治療企業(yè)。毋庸置疑，基因治療正是國外當下生物技術(shù)創(chuàng )投中的當家花旦。

       哪些領(lǐng)域值得一看

       1、RNA藥物研發(fā)獲資本和巨頭關(guān)注

       生物藥和化藥是亙古不變的投資熱點(diǎn)，這兩個(gè)領(lǐng)域的投資熱度已經(jīng)在國外持續了近30年，國內從2012年左右開(kāi)始了藥物創(chuàng )新領(lǐng)域的投資。從小分子靶向藥到抗體，不斷迭代的技術(shù)使得這兩個(gè)領(lǐng)域不斷的煥發(fā)出生命力。

       在抗體領(lǐng)域（比如PD-1）前期布局結束后，這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)入收割和市場(chǎng)化階段。但除了PD-1，還有大量的抑制劑通路有待挖掘。盡管目前尚未出現下一個(gè)“PD-1”，但科學(xué)的突破僅僅是時(shí)間的問(wèn)題。

       而對藥物領(lǐng)域的早期投資而言，RNA藥物或許值得關(guān)注。2018年，先后兩款RNA藥物獲批為這個(gè)領(lǐng)域帶來(lái)突破，隨后，這一領(lǐng)域的融資也開(kāi)始走熱。

       2019年4月，專(zhuān)注于RNA調控相關(guān)的藥物研發(fā)的Panorama獲得370萬(wàn)美元種子輪融資，其投資方包括WI Harper Group、德聯(lián)資本、真格基金、中經(jīng)合魯信創(chuàng )投基金。

       Arrakis也在同一個(gè)月完成7500萬(wàn)美元B輪，該輪融資由venBio、Nextech Invest共同領(lǐng)投，藥明康德、Omega Funds、HBM Healthcare Investments,、GV、Alexandria Venture Investments，以及Arrakis的A輪投資者也同步參與。在資金的助力下，Arrakis將基于其靶向RNA的創(chuàng )新小分子藥物平臺，推進(jìn)產(chǎn)品管線(xiàn)的研發(fā)，加速藥物進(jìn)入臨床。

       5月，Twentyeight-Seven Therapeutics獲得了知名風(fēng)險投資機構Sofinnova Partners以及Osage University Partners追加的的1775萬(wàn)美元投資。早在2018年9月的A輪融資中，MPM Capital、諾華創(chuàng )業(yè)基金、強生創(chuàng )新（JJDC）、Vertex Ventures HC、Longwood Fund、Astellas Venture Management總計向其投入了6500萬(wàn)美元。截至目前，該公司A輪融資的總額達到8275萬(wàn)美元。

       RNA療法的升溫得益于2018年，這一年被成為RNA療法元年一點(diǎn)也不為過(guò)。8月，Alnylam的產(chǎn)品Onpattro獲得美國FDA批準，成為RNAi現象被發(fā)現整整20年以來(lái)獲準上市的首款RNAi藥物，具有里程碑式的意義。12月，RNA療法公司Moderna Therapeutics公司IPO募集6.043億美元，創(chuàng )造了有史以來(lái)規模的生物技術(shù)IPO。

       2019年7月初，Skyhawk Therapeutics公司宣布與默沙東（MSD）公司達成研發(fā)合作協(xié)議。Skyhawk公司將使用其SkySTAR技術(shù)平臺幫助默沙東公司開(kāi)發(fā)靶向RNA剪接的創(chuàng )新性小分子，作為治療某些神經(jīng)疾病和癌癥的潛在新方法。

       迄今為止，Skyhawk公司已經(jīng)與包括渤健（Biogen）、武田（Takeda）、新基（Celgene）和默沙東在內的多家大型藥企達成合作協(xié)議，顯示出業(yè)界對該公司靶向RNA剪接的小分子藥物開(kāi)發(fā)平臺的關(guān)注。

       根據Grand View Research發(fā)布的報告，2018-2025年，全球反義RNA和RNAi治療藥物市場(chǎng)規模將以8.6%的復合年增長(cháng)率(CAGR)增長(cháng)，預計在2025年將達到18.1億美元，RNA藥物研發(fā)將在未來(lái)幾年呈現出良好的發(fā)展勢頭。

       除此以外，還有哪些領(lǐng)域值得關(guān)注呢？動(dòng)脈網(wǎng)又對各個(gè)領(lǐng)域的平均融資額進(jìn)行了計算。

       2、細胞治療領(lǐng)域風(fēng)起云涌

       國內外的平均投資額分布大有不同，但卻在細胞治療領(lǐng)域出現了交叉點(diǎn)——兩地的平均融資額都處于較高排名。

       國內細胞治療行業(yè)總計融資16620.58772萬(wàn)美元，平均融資額為2374.369675萬(wàn)美元，排名第4位；國外細胞治療行業(yè)融資總額為78858.1萬(wàn)美元，平均融資額為7885.81萬(wàn)美元，排名第3位。

       細胞治療行業(yè)受到關(guān)注與諾華和凱特的細胞治療產(chǎn)品先后獲批密不可分。但這兩款產(chǎn)品上市后，并沒(méi)有拿出漂亮的銷(xiāo)售數據。其高昂的價(jià)格一直備受爭議，準備了長(cháng)久的醫保支付最終也無(wú)疾而終。

       那么，為什么細胞治療還被這么多人關(guān)注呢？我們認為很重要的一點(diǎn)是目前上市的兩款產(chǎn)品都還未能滿(mǎn)足臨床的真正需求，市場(chǎng)還可以被視為空白。價(jià)格貴、適應癥局限，這是目前兩款已經(jīng)獲批的細胞治療產(chǎn)品所面臨的瓶頸。如果能夠在這兩方面取得突破，創(chuàng )業(yè)公司很容易脫穎而出。

       不僅如此，在這個(gè)領(lǐng)域巨頭藥企和創(chuàng )業(yè)公司幾乎處于同一水平線(xiàn)，無(wú)論是單獨做上市還是最后被巨頭藥企并購，對創(chuàng )業(yè)公司來(lái)說(shuō)都是比較好的退出渠道。

       此外，既然市場(chǎng)上已經(jīng)有產(chǎn)品獲批，說(shuō)明細胞治療的機制和安全性已經(jīng)得到了驗證，審批制度已經(jīng)完善。對于想進(jìn)入的企業(yè)而言，不必擔心因審批機制和安全性等因素帶來(lái)的未知性。

       在國內，盡管還未有企業(yè)正式開(kāi)始細胞治療臨床試驗，但鑒于美國已經(jīng)有產(chǎn)品上市，NMPA也勢必會(huì )開(kāi)始相應的臨床試驗標準建立。諾華產(chǎn)品上市不久后，NMPA就開(kāi)始了相應的意見(jiàn)征集工作，目前已經(jīng)有細胞治療產(chǎn)品陸續進(jìn)入臨床審批階段。

       目前國內大范圍的細胞治療產(chǎn)品都是以CAR-T治療為主，幾乎所有企業(yè)都是在進(jìn)行CD-19靶點(diǎn)針對血液瘤的產(chǎn)品申報。其中的原因可能是因為CD-19是目前CAR-T唯一獲批的靶點(diǎn)，無(wú)論是在臨床試驗還是在審批上，都可以有所參考。

       但事實(shí)上，國內細胞治療企業(yè)大多數也都在布局異體治療和實(shí)體瘤治療產(chǎn)品，這兩個(gè)方向會(huì )是CAR-T治療下一步競爭的壁壘。大部分企業(yè)希望依托CD-19去獲得市場(chǎng)領(lǐng)先地位，但他們還需要為下一步突破早做準備。

       3、上游企業(yè)：需具有全球競爭力的企業(yè)

       試劑原材料包括動(dòng)物模型、細胞模型、動(dòng)植物細胞培養基等原材料和試劑。盡管該領(lǐng)域的平均融資額在國內未能名列前茅，但我們可以看到，這個(gè)領(lǐng)域在國外的平均融資額高達9590萬(wàn)美元。

       試劑原材料是整個(gè)生物技術(shù)的上游產(chǎn)業(yè)，但目前國內大部分使用的都是進(jìn)口產(chǎn)品。以最常見(jiàn)的試驗動(dòng)物小鼠為例，全球的模式大小鼠中心是美國的Jackson Laboratory，可提供約1萬(wàn)種模式小鼠品系。我國小鼠開(kāi)發(fā)和應用的整體水平在本世紀初與發(fā)達國家相比差距巨大。

       對于這一類(lèi)的基礎研究項目，如果有好的國產(chǎn)產(chǎn)品，進(jìn)口替代將成為趨勢。國內市場(chǎng)的空白也為具有高技術(shù)壁壘的企業(yè)提供了機遇。

       比如此前動(dòng)脈網(wǎng)報道過(guò)的集萃藥康，依托自建的中國遺傳工程小鼠資源庫，集萃藥康完成了國內第一個(gè)條件性小鼠品系研發(fā)，建立了與國際接軌、標準共享、高質(zhì)量要求的小鼠應用與產(chǎn)業(yè)化基地。

       2019年6月3日，集萃藥康完成1.6億元人民幣的A輪融資，其投資方包括鼎暉投資、國藥控股。如今集萃藥康的規模已經(jīng)居亞洲第一、全球第二。

       4、無(wú)細菌不健康，微生物治療

       微生物治療是目前國內相對空白的領(lǐng)域，但在國外關(guān)于微生物的治療研究早已興起。當然，這里所指的微生物治療并非抗生素類(lèi)產(chǎn)品，而是基于對腸道微生物的調控來(lái)實(shí)現對疾病的干預。

       二代技術(shù)的誕生極大的推動(dòng)了微生物組學(xué)的發(fā)展，其中最經(jīng)典的要數人體腸道微生物與人體健康的一系列發(fā)現，腫瘤免疫、代謝性疾病，神經(jīng)性疾病，自身免疫性疾病，幾乎所有與代謝免疫相關(guān)的疾病都與人體腸道微生物存在關(guān)聯(lián)。

       在微生物治療的適應癥選擇中，腫瘤免疫是兵家必爭之地。《Science》已陸續發(fā)表的第五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療研究文章。五篇重磅連起來(lái)，幾乎坐實(shí)了腫瘤免疫療法與腸道微生物的相關(guān)性。

       在國外上半年獲得融資的5家企業(yè)中，有4家的管線(xiàn)中包含了腫瘤免疫治療產(chǎn)品。

       其中，百時(shí)美施貴寶（BMS）與Vedanta Biosciences共同開(kāi)展一項臨床試驗合作，評估百時(shí)美施貴寶的PD-1免疫檢查點(diǎn)藥物Opdivo與Vedanta的微生物組候選藥物VE800聯(lián)合使用，用于治療晚期或轉移性癌癥的療效。百時(shí)美施貴寶還計劃對Vedanta進(jìn)行財務(wù)投資。

       除了腫瘤免疫，代謝性疾病也是目前微生物治療的研究熱點(diǎn)。Second Genome針對非酒精性脂肪肝（NASH）產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入一期臨床。此前動(dòng)脈網(wǎng)在對微生物行業(yè)的一次研究中發(fā)現，除了OrbiMed 、Seventure Partner等風(fēng)投機構以外，羅氏、強生、武田、禮來(lái)、輝瑞、BMS等一眾巨頭藥企也在參與其中。

       盡管尚未有產(chǎn)品上市，但科研界的一個(gè)又一個(gè)發(fā)現點(diǎn)亮了微生物治療的行業(yè)前景，腫瘤免疫、阿爾茲海默癥、糖尿病、肥胖……這些病種的治療藥物或市場(chǎng)空白，或市場(chǎng)量級巨大，微生物治療的投資熱度也在隨著(zhù)研究的突破升溫。

       5、基因治療：國外平均融資額接近1億美元

       基因治療被放到了最后，因為這個(gè)領(lǐng)域太值得說(shuō)一說(shuō)了。2019年上半年，國內基因治療領(lǐng)域2家企業(yè)共融資3369.743428萬(wàn)美元，平均融資額1684.871714萬(wàn)美元。這個(gè)數字不算誘人。但先不著(zhù)急，我們再來(lái)看看國外的數據。

       2019年上半年，國外共有13家基因治療企業(yè)完成融資，總計募資124786.2982萬(wàn)美元，平均融資額9598.946015萬(wàn)美元。這是上半年平均融資額的領(lǐng)域。

       此外，大藥企的一系列收購也為基因治療的研究熱度再添了一把火。2019年3月，百健(Biogen)宣布8.77億美元收購Nightstar Therapeutics，旨在擴大百健在臨床階段的眼科產(chǎn)品線(xiàn)。而在大約10天前，羅氏就以50億美元收購了基因療法新銳Spark Therapeutics。

       值得注意的是，被收購的這兩家公司眼科疾病的治療方案為主打產(chǎn)品。諾華在2018年4月收購AveXis獲得了其基因治療產(chǎn)品Zolgensma，該產(chǎn)品已在2019年5月獲批上市。這是第一款用于治療小兒脊髓性肌萎縮癥(SMA)的基因療法產(chǎn)品，定價(jià)為212萬(wàn)美元。

       基因治療與細胞治療的發(fā)展有相似之處，最早的臨床研究可以追溯到上世紀90年代。由于早期的技術(shù)限制和對疾病的認知不足，基因治療技術(shù)的發(fā)展一直不如人意。

       而隨著(zhù)基因剪切、病毒載體等基礎技術(shù)的完善，人們對疾病、組織認知水平的提升，基因治療的安全性、有效性都開(kāi)始走向成熟。Luxturna、Zolgensma的獲批給了行業(yè)極大的鼓舞。

       在經(jīng)歷30年的挫折后，基因治療技術(shù)正在迅速發(fā)展，成為人類(lèi)突破各種遺傳性和獲得性疾病的有力武器。遺傳學(xué)免疫系統疾病、血液病、神經(jīng)退行性疾病等，也是目前生物和化學(xué)藥物研究難以突破的領(lǐng)域。

       根據國際頂級智庫Jain PharmaBiotech的《2018全球基因治療研究報告》，全球有超過(guò)183家公司正在從事基因治療研究，數量是1995年的4倍多，并且有超過(guò)2000個(gè)臨床項目。

       在以上提到的幾個(gè)領(lǐng)域中，微生物治療和基因治療是比較特殊的兩個(gè)領(lǐng)域。這兩個(gè)領(lǐng)域的創(chuàng )新已經(jīng)在國外興起，且取得了一定成就；但相比之下，國內市場(chǎng)還相對處于早期，這是一個(gè)可以快速跟進(jìn)的領(lǐng)域。對于具有技術(shù)能力的企業(yè)而言，這是一個(gè)比較容易切入的領(lǐng)域（當然不是指技術(shù)門(mén)檻低），行業(yè)競爭者比較少，或者都還處于相當小的量級。對于投資者而言，盡管早期技術(shù)的投資有相當大的風(fēng)險，但對于習慣早期布局的投資機構而言，當下或許正是布局的時(shí)機。

       相比之下，細胞治療則已經(jīng)進(jìn)入了下一個(gè)階段。國外產(chǎn)品已經(jīng)上市，盡管?chē)鴥冗€沒(méi)有產(chǎn)品正式進(jìn)入臨床，但企業(yè)數量已經(jīng)進(jìn)入噴井，競爭即將進(jìn)入白熱化。幾家已經(jīng)拿到臨床批件，已經(jīng)進(jìn)入受理程序但是對企業(yè)暫時(shí)取得了領(lǐng)先優(yōu)勢。

       港股和科創(chuàng )板開(kāi)放，帶來(lái)國內生物技術(shù)企業(yè)上市潮

       上半年，由于科創(chuàng )板開(kāi)放和港股開(kāi)放帶來(lái)的福利，國內生物技術(shù)企業(yè)IPO數量喜人。7家公司IPO，總計募資14.03億美元，平均每家企業(yè)募資2億美元。7家公司中，5家公司通過(guò)港股上市，無(wú)疑，港股的開(kāi)放為生物技術(shù)企業(yè)提供了福利。

       2019年6月13日上午，籌備已久的科創(chuàng )板正式宣布開(kāi)板，微芯生物成功成為科創(chuàng )板生物醫藥第一股。港股和科創(chuàng )板的開(kāi)放，使得國內生物醫藥企業(yè)迎來(lái)了IPO數量突破，隨著(zhù)科創(chuàng )板的開(kāi)放，在港股和科創(chuàng )板的雙板加持下，生物技術(shù)企業(yè)有望再次迎來(lái)上市數量的突破。

       IPO企業(yè)情況

       再看國外，上半年有17家公司IPO，大部分集中在B輪和C輪。17家企業(yè)總計募資11.94億美元，平均每家企業(yè)募資0.7億美元。盡管相比港股和科創(chuàng )板，納斯達克有更悠久的發(fā)展歷史，但國內IPO募資價(jià)格更加可觀(guān)。

       精準化是趨勢

       盡管前幾年相當火熱的基因檢測領(lǐng)域在國外遭遇冷門(mén)，但從國內來(lái)看，得益于政策推動(dòng)和新應用領(lǐng)域的探索，基因檢測領(lǐng)域的融資總額還相對可觀(guān)。我們也可以看到更多的資金流向了疾病的治療研究領(lǐng)域，圍繞未滿(mǎn)足醫療需求。

       但無(wú)論是診還是療，我們都可以看到這些醫療解決方案都在趨于精準化。不僅僅是腫瘤，未來(lái)精準醫療的理念應該是應用到整個(gè)醫療保健環(huán)境中，針對醫療為滿(mǎn)足需求的疾病治療手段、基于各種疾病的精準診斷和分型、基于特定疾病的精準治療都將值得關(guān)注。