在癌癥免疫療法的新時代，我們已經(jīng)看到兩類突破性療法的廣泛應(yīng)用：免疫檢查點抑制劑給黑色素瘤、肺癌等癌癥類型的治療帶來了革命性的變化，而CAR-T療法則在治療血液癌癥上取得了卓越成效。今日，Neon Therapeutics公司宣布，該公司的個體化新抗原癌癥**，在早期臨床試驗中延長了黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的無進(jìn)展生存期。這一結(jié)果，揭示了癌癥**這一創(chuàng)新免疫治療模式的潛力。
彌補檢查點抑制劑的缺陷
目前的檢查點抑制劑雖然在治療多種癌癥類型方面表現(xiàn)出可喜的療效，然而大多數(shù)患者對這些療法沒有反應(yīng)，據(jù)估計，這些患者的比例可能高達(dá)60%。原因是雖然檢查點抑制劑可以解除腫瘤對T細(xì)胞的免疫抑制，但是殺傷腫瘤細(xì)胞需要足夠數(shù)量的T細(xì)胞遷移到腫瘤附近。在很多癌癥類型中，腫瘤附近并沒有足夠的T細(xì)胞，檢查點抑制劑對這種情況無能為力。
Neon公司開發(fā)的新抗原**旨在幫助募集更多的T細(xì)胞。該公司開發(fā)的NEO-PV-01是一種“量身定制”的個體化新抗原**。腫瘤細(xì)胞由于不斷產(chǎn)生基因突變，在它們的表面會生成與健康細(xì)胞不同的抗原，這些抗原稱之為新抗原（neoantigen）。這些新抗原理論上可以刺激免疫系統(tǒng)生成更多靶向新抗原的T細(xì)胞，從而殺傷表達(dá)新抗原的腫瘤。然而，很多新抗原由于表達(dá)水平或免疫原性較低，不足以激發(fā)足夠的免疫反應(yīng)。
Neon公司的技術(shù)平臺首先對患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因組測序，發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生新抗原的基因突變，然后通過生物信息學(xué)技術(shù)平臺選擇多達(dá)20種新抗原多肽片段進(jìn)行人工合成。生成的新抗原**再被注射回患者體內(nèi)，激發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
癌癥**與檢查點抑制劑聯(lián)用延長患者PFS
在名為NT-001的多中心1b期臨床試驗中，晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、吸煙相關(guān)的NSCLC、和膀胱癌患者，接受了NEO-PV-01和Opdivo（nivolumab）構(gòu)成的組合療法的治療。Opdivo是一款PD-1單克隆抗體。
試驗結(jié)果表明，與Opdivo單藥治療的歷史數(shù)據(jù)相比，組合療法在這三種癌癥患者中都延長了患者的PFS。在中位隨訪期達(dá)到13.4個月時，黑色素瘤患者的中位PFS尚未達(dá)到；NSCLC患者和膀胱癌患者的中位PFS均達(dá)到5.6個月。歷史數(shù)據(jù)表明，Opdivo單藥治療，在黑色素瘤患者中達(dá)到的PFS為3-7個月，NSCLC患者為2-4個月，膀胱癌患者為2-3個月。組合療法同時表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
NT-001臨床試驗頂線結(jié)果
Neon公司首席執(zhí)行官Hugh O’Dowd先生表示：“我們的NT-001臨床試驗首次證明了個體化新抗原療法這一創(chuàng)新治療模式能夠改善轉(zhuǎn)移性癌癥患者的臨床結(jié)果。今日公布的數(shù)據(jù)是Neon公司和整個新抗原領(lǐng)域的一個重要里程碑。我們相信這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證了我們基于新抗原的技術(shù)平臺，并且?guī)椭覀冮_展NEO-PV-01的2期臨床開發(fā)。”
挑戰(zhàn)與希望并存
因為這是一項早期臨床試驗，試驗中沒有設(shè)置單獨使用Opdivo的對照組。目前觀察到的療效還有待接受2期臨床試驗的驗證。
而且，生產(chǎn)個體化新抗原**是一個復(fù)雜的過程，NEO-PV-01的生產(chǎn)過程目前需要8周的時間。對于疾病進(jìn)展迅速的晚期癌癥患者來說，每一分鐘都十分寶貴。O’Dowd先生表示，該公司計劃在今年對**的生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行改良，“大幅度縮減”生產(chǎn)周期。
由于不同的新抗原激發(fā)免疫反應(yīng)的能力也大不相同，挑選哪種新抗原制成**是提高**效力的關(guān)鍵。為此，Neon公司搭建了名為RECON的生物信息學(xué)技術(shù)平臺，能夠in silico模擬新抗原生物學(xué)。通過機(jī)器學(xué)習(xí)，它可以發(fā)現(xiàn)腫瘤中的基因突變、預(yù)測哪些突變會生成新抗原，并且選擇與治療最相關(guān)的候選新抗原。同時，該公司的NEO-STIM技術(shù)平臺能夠在體外刺激T細(xì)胞，從而檢測新抗原的免疫原性。
雖然，新抗原**的開發(fā)還需要解決多個挑戰(zhàn)，但是今日Neon公司公布的數(shù)據(jù)顯示了這一創(chuàng)新治療模式與檢查點抑制劑聯(lián)用的潛力。我們期待對新抗原**的不斷改良和優(yōu)化能夠進(jìn)一步提高它們的效果，為癌癥患者帶來療效更為持久，應(yīng)用范圍更為廣泛的免疫療法。
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