在癌癥免疫療法的新時(shí)代，我們已經(jīng)看到兩類(lèi)突破性療法的廣泛應用：免疫檢查點(diǎn)抑制劑給黑色素瘤、肺癌等癌癥類(lèi)型的治療帶來(lái)了革命性的變化，而CAR-T療法則在治療血液癌癥上取得了卓越成效。今日，Neon Therapeutics公司宣布，該公司的個(gè)體化新抗原癌癥**，在早期臨床試驗中延長(cháng)了黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。這一結果，揭示了癌癥**這一創(chuàng )新免疫治療模式的潛力。
彌補檢查點(diǎn)抑制劑的缺陷
目前的檢查點(diǎn)抑制劑雖然在治療多種癌癥類(lèi)型方面表現出可喜的療效，然而大多數患者對這些療法沒(méi)有反應，據估計，這些患者的比例可能高達60%。原因是雖然檢查點(diǎn)抑制劑可以解除腫瘤對T細胞的免疫抑制，但是殺傷腫瘤細胞需要足夠數量的T細胞遷移到腫瘤附近。在很多癌癥類(lèi)型中，腫瘤附近并沒(méi)有足夠的T細胞，檢查點(diǎn)抑制劑對這種情況無(wú)能為力。
Neon公司開(kāi)發(fā)的新抗原**旨在幫助募集更多的T細胞。該公司開(kāi)發(fā)的NEO-PV-01是一種“量身定制”的個(gè)體化新抗原**。腫瘤細胞由于不斷產(chǎn)生基因突變，在它們的表面會(huì )生成與健康細胞不同的抗原，這些抗原稱(chēng)之為新抗原（neoantigen）。這些新抗原理論上可以刺激免疫系統生成更多靶向新抗原的T細胞，從而殺傷表達新抗原的腫瘤。然而，很多新抗原由于表達水平或免疫原性較低，不足以激發(fā)足夠的免疫反應。
Neon公司的技術(shù)平臺首先對患者的腫瘤細胞進(jìn)行基因組測序，發(fā)現能夠產(chǎn)生新抗原的基因突變，然后通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)平臺選擇多達20種新抗原多肽片段進(jìn)行人工合成。生成的新抗原**再被注射回患者體內，激發(fā)T細胞的免疫反應。
癌癥**與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用延長(cháng)患者PFS
在名為NT-001的多中心1b期臨床試驗中，晚期或轉移性黑色素瘤、吸煙相關(guān)的NSCLC、和膀胱癌患者，接受了NEO-PV-01和Opdivo（nivolumab）構成的組合療法的治療。Opdivo是一款PD-1單克隆抗體。
試驗結果表明，與Opdivo單藥治療的歷史數據相比，組合療法在這三種癌癥患者中都延長(cháng)了患者的PFS。在中位隨訪(fǎng)期達到13.4個(gè)月時(shí)，黑色素瘤患者的中位PFS尚未達到；NSCLC患者和膀胱癌患者的中位PFS均達到5.6個(gè)月。歷史數據表明，Opdivo單藥治療，在黑色素瘤患者中達到的PFS為3-7個(gè)月，NSCLC患者為2-4個(gè)月，膀胱癌患者為2-3個(gè)月。組合療法同時(shí)表現出良好的安全性和耐受性。
NT-001臨床試驗頂線(xiàn)結果
Neon公司首席執行官Hugh O’Dowd先生表示：“我們的NT-001臨床試驗首次證明了個(gè)體化新抗原療法這一創(chuàng )新治療模式能夠改善轉移性癌癥患者的臨床結果。今日公布的數據是Neon公司和整個(gè)新抗原領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。我們相信這些數據進(jìn)一步驗證了我們基于新抗原的技術(shù)平臺，并且幫助我們開(kāi)展NEO-PV-01的2期臨床開(kāi)發(fā)。”
挑戰與希望并存
因為這是一項早期臨床試驗，試驗中沒(méi)有設置單獨使用Opdivo的對照組。目前觀(guān)察到的療效還有待接受2期臨床試驗的驗證。
而且，生產(chǎn)個(gè)體化新抗原**是一個(gè)復雜的過(guò)程，NEO-PV-01的生產(chǎn)過(guò)程目前需要8周的時(shí)間。對于疾病進(jìn)展迅速的晚期癌癥患者來(lái)說(shuō)，每一分鐘都十分寶貴。O’Dowd先生表示，該公司計劃在今年對**的生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行改良，“大幅度縮減”生產(chǎn)周期。
由于不同的新抗原激發(fā)免疫反應的能力也大不相同，挑選哪種新抗原制成**是提高**效力的關(guān)鍵。為此，Neon公司搭建了名為RECON的生物信息學(xué)技術(shù)平臺，能夠in silico模擬新抗原生物學(xué)。通過(guò)機器學(xué)習，它可以發(fā)現腫瘤中的基因突變、預測哪些突變會(huì )生成新抗原，并且選擇與治療最相關(guān)的候選新抗原。同時(shí)，該公司的NEO-STIM技術(shù)平臺能夠在體外刺激T細胞，從而檢測新抗原的免疫原性。
雖然，新抗原**的開(kāi)發(fā)還需要解決多個(gè)挑戰，但是今日Neon公司公布的數據顯示了這一創(chuàng )新治療模式與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的潛力。我們期待對新抗原**的不斷改良和優(yōu)化能夠進(jìn)一步提高它們的效果，為癌癥患者帶來(lái)療效更為持久，應用范圍更為廣泛的免疫療法。
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