2019年6月21-22日，“2019全國肺癌大會(huì )”在上海隆重召開(kāi)，本次會(huì )議由中國抗癌協(xié)會(huì )肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )主辦、上海交通大學(xué)附屬胸科醫院承辦。會(huì )議期間，有幸采訪(fǎng)到復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院的朱正飛教授，就Ⅲ期不可切除NSCLC（非小細胞肺癌）的治療發(fā)展變遷和免疫治療時(shí)代放療的應用進(jìn)行專(zhuān)訪(fǎng)。
朱正飛博士，主任醫師，碩士生導師，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）青年委員會(huì ) 常委，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）非小細胞肺癌專(zhuān)委會(huì )委員，中國抗癌協(xié)會(huì )肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )放療學(xué)組委員，中國抗癌協(xié)會(huì )肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )青委，上海市醫學(xué)會(huì )放射治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì )青委，國際肺癌研究協(xié)會(huì )（IASLC）會(huì )員，入選上海市浦江人才計劃，以項目負責人身份承擔國家自然科學(xué)基金（面上項目）2項，教育部留學(xué)回國人員科研啟動(dòng)基金，上海市自然基金，上海市衛計委課題，（面上項目）各1項，2012.3至2014.3在美國MD Anderson腫瘤中心以訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者身份進(jìn)修學(xué)習兩年。
Ⅲ期不可切除NSCLC治療發(fā)展回顧
在談?wù)摙笃诓豢汕谐齆SCLC的治療現狀前，我們需要回顧下其治療發(fā)展史。半個(gè)世紀之前，單純的放療是Ⅲ期不可切除NSCLC比較早的治療方法。20世紀70年代所進(jìn)行的RTOG 7310研究，其試驗設計只是在單純的放射治療的基礎上，比較不同放射治療劑量的療效差異，盡管是單純放療，但部分患者也獲得了5年的生存時(shí)間，即部分患者是潛在可治愈的。隨著(zhù)化療藥物的應用，我們開(kāi)始放化聯(lián)合治療，包括序貫和同步放化療。同步放化療的毒副反應相比于序貫放化療有所增大，但如果患者一般狀況較好，能夠耐受同步放化療，可以首選同步放化療，因為對比序貫放化療，同步放化療所獲得的PFS和OS都有明顯的提高。
半個(gè)世紀以來(lái)，Ⅲ期不可切除的患者，其療效有了一定的提高。RTOG 7301研究采用常規分割放射治療，患者的中位OS只有10個(gè)月左右。2010年以后，隨著(zhù)新的放療技術(shù)的應用，同步放化療患者的中位OS能夠達到25個(gè)月以上，這主要是基于兩項大型隨機對照臨床研究的結果，一項是RTOG 0617研究，患者的中位OS達到28.7個(gè)月，另一項是比較EP方案和培美曲塞順鉑方案的PROCLAIM研究研究，培美曲塞順鉑組的中位OS達到26.8個(gè)月。在這個(gè)時(shí)間節點(diǎn)上，放射治療與化療的聯(lián)合是可以使部分患者得到治愈，放化療的聯(lián)合治療是非常強有力的治療。當然，在整個(gè)治療的探索過(guò)程中，還有一些小插曲，在Ⅲ期患者的治療中，是否可以放棄放療而單純采用化療。1994年JCO雜志上發(fā)表的一項在日本開(kāi)展的前瞻性隨機對照臨床研究，將局部晚期患者分為兩組，一組采用單純化療，另一組在化療基礎上聯(lián)合放療。生存分析顯示，從隨機到1年的時(shí)間節點(diǎn)，兩組的生存曲線(xiàn)基本重疊，但在1年以后，兩組患者的生存曲線(xiàn)是明顯分開(kāi)的，這就告訴我們，放射治療可以使更多患者獲得長(cháng)期生存，甚至實(shí)現潛在治愈。
隨著(zhù)免疫治療時(shí)代的到來(lái)，我們開(kāi)始討論是否可以去化療或去放療，尤其是放療，但在此之前，我們需要去了解免疫治療與放療聯(lián)合的基礎和機制。事實(shí)上，放射治療本身可以導致腫瘤細胞免疫微環(huán)境發(fā)生改變，這方面進(jìn)行了很多的研究，如上海市肺科醫院周彩存教授團隊發(fā)表在JCO雜志的研究顯示，不同的非小細胞肺癌細胞系，在放療之后，腫瘤細胞的PD-L1表達水平會(huì )增高。而當前PD-L1的表達是影響PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑總體療效非常好的生物標記物，放射治療可能改變其表達水平。在今年的ASCO大會(huì )上有一個(gè)轉化性研究的報道，對比新輔助放化療或新輔助化療后的組織標本，超過(guò)20例患者接受了新輔助同步放化療，另外一組有18例患者接受了單純化療。結果顯示，放化聯(lián)合治療組的中位PD-L1表達水平從1%提高到49%，而單純化療組患者僅從1%提高到7.5%，提示了放射治療可以使部分患者的免疫微環(huán)境發(fā)生改變，可能使得免疫治療療效更好。研究同時(shí)分析了治療前后CD8+T細胞的浸潤，結果顯示，放化療聯(lián)合組相比于單純化療患者，CD8+T細胞的浸潤豐度明顯提高。
總體而言，對于Ⅲ期非小細胞肺癌患者，放化療是標準治療策略，且放化療之后，可以使得腫瘤微環(huán)境更優(yōu)，接受免疫治療的療效更好。因此，即使今天我們步入免疫治療時(shí)代，放療仍然是Ⅲ期不可手術(shù)NSCLC患者必不可少的重要治療手段。
放射治療技術(shù)的進(jìn)步帶來(lái)放療療效的提高和毒副反應的降低
半個(gè)世紀以來(lái)，Ⅲ期不可切除NSCLC患者的總生存從10個(gè)月提高到25個(gè)月，這當中除了放化療聯(lián)合之外，也包括放療技術(shù)的進(jìn)步，尤其是從過(guò)去的兩維時(shí)代到調強放療的三維時(shí)代，再到目前采用的以四維CT為基礎的四維時(shí)代，對患者的呼吸運動(dòng)等信息都進(jìn)行了考量。從美國的NTCP數據庫中可以看到，三維放療相比于兩維放療，可以使得患者的總生存得到顯著(zhù)提高。在NTCP數據庫中也看到，三維時(shí)代調強技術(shù)以及四維CT技術(shù)，相比于過(guò)去單純的三維技術(shù)，患者的總生存也有提高。從歷史上看，放射治療劑量的提高，并沒(méi)有給患者帶來(lái)生存的獲益，反而放射技術(shù)的提高給患者帶來(lái)生存獲益，個(gè)人覺(jué)得是因為患者的正常組織得到保護治療，治療的毒副反應得到減輕。
到了免疫治療時(shí)代，放療需要關(guān)注的話(huà)題包括：第一，放療本身的**反應與療效需要均衡。第二，放療**反應的減少實(shí)際上是正常組織受到照射的范圍變小。免疫治療對淋巴細胞的依賴(lài)性對較強，免疫治療起效也是依賴(lài)淋巴組織和淋巴細胞去遞呈抗原細胞。因此，放射治療技術(shù)的提高，可以使正常組織的照射范圍減小，減小正常組織中對放射敏感的淋巴細胞的照射。
當然，前面的數據都是基于光子，后續更新的放療技術(shù)是采用質(zhì)子或重離子。質(zhì)子和重離子對于正常組織的保護可能會(huì )更好，尤其是低劑量區，也就是說(shuō)在放射治療的靶區以外的劑量幾乎立刻跌落為零，因此對淋巴細胞的損傷會(huì )更少。因此在免疫治療時(shí)代，質(zhì)子和重離子有更大的用武之地。雖然在非鱗治療時(shí)代，2018年JCO雜志上發(fā)布的研究顯示，質(zhì)子相比于光子，并沒(méi)有明顯的療效提高，但到了免疫治療時(shí)代，采用重離子治療可能不一樣，除了射線(xiàn)本身對腫瘤細胞的殺傷作用，還可能導致腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)生改變。從2017年開(kāi)始，日本已經(jīng)有很多中心進(jìn)行來(lái)質(zhì)子、重離子的研究，結果發(fā)現采用質(zhì)子照射腫瘤細胞后，會(huì )產(chǎn)生免疫微環(huán)境的改變，更傾向于激活患者的腫瘤免疫微環(huán)境。因此，放射治療技術(shù)的進(jìn)步，在免疫治療時(shí)代之前很重要，在免疫治療時(shí)代到來(lái)之后，同樣很重要。
PACIFIC研究3年OS率57%，5年生存率更加值得期待
PACIFIC研究大家非常熟悉，稱(chēng)之為“太平洋海嘯”，在1年時(shí)間里，兩次在《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)表。對于一個(gè)潛在可治愈的瘤種，我個(gè)人其實(shí)并不特別看重PFS結果，在免疫治療時(shí)代，PFS和OS獲益的相關(guān)性并不是很強。我們需要注意的是PACIFIC研究總體OS的顯著(zhù)改善，對照組的中位OS是28.7個(gè)月，Durvalumab（簡(jiǎn)稱(chēng)“I”藥）鞏固治療組中位OS目前仍然未達到，在今年的ASCO會(huì )議上報告了3年的總生存率為57%，而對照組為43.5%。我個(gè)人預測的Durvalumab鞏固治療組5年OS率可能超過(guò)50%。原因有幾點(diǎn)：第一是免疫治療的拖尾效應，在IV期NSCLC的治療上，我們已經(jīng)看到部分患者的長(cháng)期獲益。PACIFC研究中3年57%的總生存率，如果患者不會(huì )因為其它原因導致死亡，可能獲益會(huì )非常持久。第二，從IV期非小細胞肺癌接受免疫治療的復發(fā)模式來(lái)看，很多患者會(huì )出現寡進(jìn)展。2018年JTO雜志上的一項研究探索了20多例晚期非小細胞肺癌采用單純免疫治療，包括免疫單藥和免疫聯(lián)合治療后，超過(guò)60%的患者出現孤立性臨床進(jìn)展，還有30%幾的患者出現了兩個(gè)病灶進(jìn)展，僅有3例患者出現三個(gè)或以上病灶進(jìn)展。寡進(jìn)展患者的處理相比于多發(fā)性進(jìn)展的患者，處理上更為方便，可以考慮局部治療。因此，我個(gè)人感覺(jué)，Ⅲ期NSCLC患者接受免疫治療后可以出現很長(cháng)的生存拖尾效應，PACIFIC研究中免疫鞏固治療組的5年生存率可能超過(guò)50%，我們也非常期待Ⅲ期NSCLC真正成為一個(gè)可治愈的腫瘤。
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