在我國，有超過 1/4 的成年人患有高血壓，并且該病的發(fā)病率仍在持續(xù)增高。高血壓是腦卒中、心衰等心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素，常伴有全身性的低度炎癥。其臨床表現(xiàn)并沒有熱、紅、腫、痛等顯著的炎癥特征，但卻存在免疫細(xì)胞的侵襲和異?；钴S的現(xiàn)象。
但是，對(duì)于這一系列炎癥細(xì)胞激活過程的分子機(jī)制，科學(xué)家并不了解。此外，追本溯源的問題，即 “什么引起了高血壓相關(guān)的炎癥反應(yīng)”，也一直未找到準(zhǔn)確答案。
近日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究員沈嘯課題組在《科學(xué)—免疫學(xué)》發(fā)表最新研究成果。他們從炎癥現(xiàn)象出發(fā)，一路順藤摸瓜，追蹤到一個(gè) “幕后推手”——ATP 分子（三磷酸腺苷）。
他們發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者的血液中，紅細(xì)胞會(huì) “吐” 出 ATP，造成后者在細(xì)胞外液（包括血漿）里的濃度異常增高，從而激活了人體的免疫細(xì)胞，并促發(fā)了高血壓相關(guān)炎癥。
這項(xiàng)研究成果也提示著新的生物標(biāo)記物和藥物靶點(diǎn)，為高血壓防控帶來希望。
追本溯源找 “推手”
血壓的穩(wěn)態(tài)是通過心血管、腎 臟、自主神經(jīng)等臟器系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié)來維持的。近年來的研究揭示了炎癥是高血壓病因?qū)W的一環(huán)。正是炎癥打亂了這些系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，從而使得血壓的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)失衡。
曾就職于埃默里大學(xué)的心血管專家 David Harrison 發(fā)表論文指出，T 淋巴細(xì)胞參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展。研究人員給缺少 T 淋巴細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)小鼠注射血管緊張素 II，很難讓它血壓升高；而當(dāng)恢復(fù)小鼠的 T 淋巴細(xì)胞數(shù)量后，小鼠的升壓反應(yīng)又恢復(fù)了。
這項(xiàng)研究也引起了許多科學(xué)家的注意，他們開始從免疫的視角去重新認(rèn)識(shí)高血壓。沈嘯課題組也在試圖尋找炎癥的起因，并開啟了追本溯源的 “斷案” 過程。
他們的研究發(fā)現(xiàn)，在多種高血壓小鼠模型里，抗原特異性 T 細(xì)胞免疫應(yīng)答增強(qiáng)，這一增強(qiáng)還表現(xiàn)在 T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性糖尿病和自身免疫性肝病在高血壓個(gè)體里加重。 對(duì)免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步分析表明，高血壓個(gè)體 T 細(xì)胞自身活性亢進(jìn)有限，而最顯著的改變是抗原提呈細(xì)胞上調(diào)了共刺激因子 CD86 的表達(dá)，CD86 過表達(dá)是高血壓下 T 細(xì)胞反應(yīng)亢進(jìn)的原因。
沈嘯對(duì)《中國科學(xué)報(bào)》解釋道，免疫系統(tǒng)的激活通常由兩大類分子啟動(dòng)，一類是病原體相關(guān)模式分子（PAMPs），另一類是危險(xiǎn) / 損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）。與 PAMPs 來自于病原體不同，DAMPs 是哺乳動(dòng)物自身具有的分子，在正常狀態(tài)下它們在細(xì)胞外的濃度很低。而當(dāng)組織細(xì)胞受到損傷、缺氧等刺激后，這些分子就會(huì)釋放出來，造成局部組織高濃度，由此吸引免疫細(xì)胞并激活免疫系統(tǒng)參與修復(fù)。
考慮到高血壓是一種非感染性系統(tǒng)性炎癥，研究人員檢測了血漿里一系列 DAMPs 分子的濃度，發(fā)現(xiàn)高血壓早期血液里的紅細(xì)胞（可能因血流動(dòng)力學(xué)改變的激惹）釋放 ATP，導(dǎo)致血漿中 ATP 顯著增高。
ATP 能為各種生命活動(dòng)提供直接能量，而事實(shí)上，它還有另一個(gè)身份，就是 “警告” 分子。當(dāng)血液流速與壓力改變時(shí)，紅細(xì)胞便會(huì)受到激惹，主動(dòng)釋放出大量 ATP，最終導(dǎo)致了 T 細(xì)胞的異常激活。在沈嘯看來，這一通路有可能解釋為什么高血壓會(huì)伴有低度炎癥的產(chǎn)生。
“系統(tǒng)性的細(xì)胞外液 ATP 濃度升高作為‘危險(xiǎn)信號(hào)’動(dòng)員免疫細(xì)胞，尤其是通過 P2X7 受體誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞上調(diào) CD86 的表達(dá)。水解細(xì)胞外 ATP 或者阻斷 P2X7 受體均可有效阻斷高血壓下 CD86 的上調(diào)，并糾正 T 細(xì)胞的高反應(yīng)性。” 沈嘯說。
最后，研究人員分析了包括正常血壓和高血壓人群的血漿樣本，發(fā)現(xiàn) ATP 濃度與血壓呈正相關(guān)性。這一系列結(jié)果強(qiáng)烈提示 ATP-P2X7-CD86 通路的打開是高血壓下早期致炎的核心事件。
具有潛在臨床價(jià)值
高血壓的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。雖然目前有很多治療高血壓的藥物，但是這些藥物主要針對(duì)血壓的控制，卻很難治愈高血壓病。此外，有 10% 以上的高血壓患者是難治性高血壓。因此，高血壓病的預(yù)防和治療都面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。而此項(xiàng)研究除了揭示了高血壓下免疫系統(tǒng)的改變以及炎癥的促發(fā)因素外，還有諸多潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
“既然 ATP 是高血壓早期致炎的警告分子，我們或許可以把它作為一個(gè)生物標(biāo)記物，來判斷高血壓病理發(fā)展的嚴(yán)重程度。” 沈嘯告訴記者，高血壓和許多慢性非感染性疾病一樣，都具有系統(tǒng)性低度炎癥的特點(diǎn)。
而慢性炎癥雖然導(dǎo)致了組織器官的損傷，但這類低度炎癥往往因沒有紅、腫、熱、痛等經(jīng)典炎癥表現(xiàn)而難以描述和把握。這項(xiàng)研究首次提出了高血壓下炎癥的可測量指標(biāo)，即血漿 ATP 濃度升高和抗原提呈細(xì)胞 CD86 的表達(dá)增強(qiáng)。這意味著血漿 ATP 有可能被用來預(yù)測高血壓的進(jìn)展，以及預(yù)測高血壓導(dǎo)致器官損傷帶來的并發(fā)癥，如腦卒中和心衰等事件發(fā)生的可能性。
該項(xiàng)研究的另一意義還在于它提示了新的藥物靶點(diǎn)。沈嘯表示，傳統(tǒng)的免疫抑制類藥物從來不是治療高血壓的選擇，因?yàn)楦哐獕喝缟纤鍪且环N低度炎癥疾病，如果冒然使用免疫抑制類藥物，會(huì)造成感染或者易患腫瘤，反而得不償失。但是，該研究首次提出了炎癥促發(fā)因素，即 ATP 的釋放和 ATP 受體的開放是后續(xù)炎癥發(fā)生的原因。因此，抑制紅細(xì)胞 ATP 釋放或者阻斷 P2X7 受體有可能成為治療高血壓相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)和新策略，這一策略不會(huì)抑制免疫細(xì)胞自身的活性。
除此之外，臨床上發(fā)現(xiàn)高血壓與自身免疫病，如痛風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎甚至紅斑狼瘡等有很強(qiáng)的相關(guān)性，而該項(xiàng)研究則強(qiáng)烈提示了 ATP-P2X7-CD86 通路的打開是介導(dǎo)這兩類疾病相關(guān)性的分子機(jī)制之一。
接下來，沈嘯課題組還將展開更多的臨床試驗(yàn)，如展開大樣本研究以確證這一發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性；前瞻性研究血漿 ATP 作為生物標(biāo)記物的預(yù)測價(jià)值；針對(duì)高血壓患者的靶向 P2X7 的藥物研究，明確其對(duì)高血壓本身的治療效果和對(duì)高血壓并發(fā)癥的預(yù)防效果。
“當(dāng)然，具體臨床研究方向和方案需要和心血管專家、藥理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家共同探討并制定。” 沈嘯說。
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