克羅恩病(Crohn’s Disease，CD)是炎性反應性腸病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)的一種，是一種慢性炎性肉芽腫性疾病，可累及消化道的任何部位，最常見(jiàn)的涉及小腸、大腸和會(huì )陰(圖1)。臨床以腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點(diǎn)，可伴有發(fā)熱等全身表現以及關(guān)節、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害，臨床過(guò)程的特點(diǎn)是緩解期和復發(fā)期的交替進(jìn)行。其中瘺管形成是克羅恩病的特征性臨床表現，且在日常的臨床實(shí)踐中仍然是一個(gè)治療難題(圖2)。有研究表明，大約21~23％的克羅恩病患者出現肛周瘺管并發(fā)癥，發(fā)病頻率隨疾病持續時(shí)間的延長(cháng)而增加，此并發(fā)癥嚴重降低患者生活質(zhì)量，給廣大患者帶來(lái)無(wú)盡痛苦，且重癥患者遷延不愈，預后不良。
目前，尚不清楚克羅恩病的確切發(fā)病機制，普遍認為其發(fā)生與免疫、遺傳、環(huán)境、感染等相關(guān)。以往的研究表明，這種疾病的根本原因是腸道粘膜對環(huán)境信號的異常免疫反應，導致促炎癥細胞因子的過(guò)度表達和效應T細胞的激活。克羅恩病尚無(wú)治愈方法，現有治療目的是抑制這種較高的免疫反應，從而達到臨床緩解和粘膜愈合。醫學(xué)治療包括非特異性的抗炎藥物，如皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫調節劑，以及針對特定免疫分子或細胞的生物療法。但是生物治療的效果可能會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而逐漸降低，此外，手術(shù)和藥物的綜合療法術(shù)后復發(fā)率較高。近年來(lái)，干細胞療法作為一種新興的生物治療手段，利用干細胞移植治療修復機體的組織成為國內外學(xué)者研究的重點(diǎn)之一，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現了干細胞在治療腸道疾病中的作用，它既能抑制炎癥，又能促進(jìn)再生過(guò)程，這為克羅恩病的臨床治療提供了一個(gè)新的方向，同時(shí)也為克羅恩病肛周瘺管形成提供了新的治療思路。
間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal Stem Cells，MSCs)是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的成體干細胞，能夠分化為骨、軟骨、脂肪、肌肉等多種組織細胞，其主要來(lái)源于骨髓、脂肪組織、臍帶、滑膜、循環(huán)系統、牙髓等組織(圖3)。這些細胞可以調節炎癥，并具有抗凋亡和促血管生成的特性，這使得它們非常適合于慢性炎癥和相關(guān)組織損傷引起的疾病。
MSC具有調節免疫的能力，活化的MSC可以分泌多種可溶性免疫調節因子，包括前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、轉化生長(cháng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、一氧化氮(nitric oxide，NO)和吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxygenase，IDO)。這些細胞因子和表面分子促進(jìn)樹(shù)狀突細胞和巨噬細胞的分化，抑制TH1和TH17淋巴細胞的增殖、活化和細胞因子表達。TGF-β與 (ICOSL)-ICOS相互作用刺激T細胞和B細胞，增加IL-10的表達，降低IgE的產(chǎn)生。IL-10抑制T細胞增殖、成熟，促進(jìn)T細胞凋亡，從而恢復組織穩態(tài)。
MSC除了具有抗炎作用外，還具有促進(jìn)組織修復的功能, 一方面該功能取決于MSC的分化能力，另一方面與其調節功能密切相關(guān)。通過(guò)分泌旁分泌生長(cháng)因子(VEGFα、促血管新生蛋白因子-1、TGF-β1、胰島素樣生長(cháng)因子(IGF1))刺激成纖維細胞和巨噬細胞向損傷組織遷移，促進(jìn)血管生成，抑制細胞凋亡和纖維化。
克羅恩病及其肛周瘺管形成的發(fā)病率高，且較為復雜，術(shù)后容易復發(fā)率。在美國奧姆斯特德縣的一項基于人群的隊列研究中，10年后克羅恩病及其瘺管形成的累積發(fā)病率為33%，20年后為50%，其中肛瘺占54%，腸瘺占24%，直腸陰道占9%。所以，MSC治療CD瘺管的療效得到了廣泛的研究。
2006年Onken等人在一項研究顯示，9名難治性CD患者（克羅恩氏病活動(dòng)指數（CDAI）≥220，C反應蛋白≥5mg/L）被隨機分為低劑量組(200萬(wàn)/kg)和高劑量組(800萬(wàn)/kg)。所有患者在第28天出現CDAI評分降低（平均降低105分，p=0.004），三個(gè)患者達到CDAI評分降低≥100分。所有輸注的患者均耐受良好，無(wú)相關(guān)不良事件發(fā)生。
2003年Garcia-Olmo等人發(fā)表了一例具有復發(fā)性、英夫利西單抗治療耐藥的年輕克羅恩病患者的病例報告，在干預后接受自體脂肪間充質(zhì)干細胞(ASCs)移植。干預一周后，在沒(méi)有糞便失禁和陰道松弛的情況下觀(guān)察到瘺管完全關(guān)閉，在3個(gè)月隨訪(fǎng)期間未復發(fā)。考慮到這一成功的治療，西班牙研究小組啟動(dòng)了一項I期臨床試驗，其中包括4例CD患者共9條瘺管。使用先前應用的MSC治療方案，第8周結束時(shí)的瘺管完全閉合率為75%。對照組(25例)在瘺管內注入纖維蛋白膠，治療組 (24例)在瘺管腔內注入ASC懸液。治療組8周瘺管閉合率明顯高于對照組，為70.8%:16%(p=0.001) 。
2013年，Cho等人發(fā)表了一項劑量遞增研究，評估了ASC治療的安全性和初步療效。10名患者分為3個(gè)不同的治療組，分別接受了10、20、40×106局部給藥的ASC。研究表明，所有三種劑量均是安全的，但只有在較高劑量時(shí)，完全閉合才可實(shí)現。2016年的另一項劑量遞增研究證實(shí)了這一發(fā)現。6名CD肛周瘺管患者接受了1000萬(wàn)至3000萬(wàn)MSC的治療，無(wú)嚴重不良事件發(fā)生。
目前可獲得的的隨機雙盲安慰劑對照研究總結了CD瘺管患者的臨床數據，這些患者在7個(gè)歐洲國家和以色列共49家醫院分別接受了90x106異體ASC治療。在第24周達到合并緩解的治療組患者比例明顯高于安慰劑組(53/103[51%]vs 36/101[34%])。聯(lián)合緩解率在一年隨訪(fǎng)中無(wú)變化(58/103[56.3%]vs39/101[38.6%])。
MSC作為生物療法的一種，應用于臨床各種疾病治療的相關(guān)研究已取得較大進(jìn)步，目前所進(jìn)行的臨床研究，MSC治療克羅恩病具有突出的、持久的功效，復發(fā)率低，且未曾發(fā)生相關(guān)不良事件。MSC可以改善克羅恩病的自然病程、愈合受損腸道黏膜、恢復腸道正常功能、提高患者生存質(zhì)量。相信隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，治療經(jīng)驗的豐富，將會(huì )有更多患者從中受益。
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