阿爾茨海默?。ˋD）患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結(jié)是AD患者的主要特征之一。然而，“如果只是有淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結(jié)，你可能很長(zhǎng)時(shí)間，甚至一生都不會(huì)患上AD。”哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Rudoph E. Tanzi教授說(shuō)。
他認(rèn)為，是淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結(jié)導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥，才是殺傷神經(jīng)元的主要原因，而這會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。日前在Neuron雜志發(fā)表的最新研究中，Tanzi博士領(lǐng)導(dǎo)的課題組發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)大腦炎癥發(fā)生的“基因開(kāi)關(guān)”。這一研究可能幫助開(kāi)發(fā)降低大腦炎癥的創(chuàng)新療法。
Tanzi博士的實(shí)驗(yàn)室在2008年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與AD患者的神經(jīng)炎癥相關(guān)的基因，它叫CD33，編碼小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）上的一個(gè)受體。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的“清潔工”，它幫助清除大腦中的“垃圾“，包括淀粉樣蛋白和纏結(jié)。然而，2013年，Tanzi博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，如果CD33高度表達(dá)，那么小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)從”清潔工“變身為”神經(jīng)元?dú)⑹?ldquo;，激發(fā)神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生。
同時(shí)，其它研究人員發(fā)現(xiàn)名為T(mén)REM2的基因，它具有與CD33相反的作用，能夠關(guān)閉小膠質(zhì)細(xì)胞激發(fā)神經(jīng)炎癥的能力。用Tanzi博士的話來(lái)說(shuō)，CD33是打開(kāi)神經(jīng)炎癥的開(kāi)關(guān)，而TREM2是關(guān)閉神經(jīng)炎癥的開(kāi)關(guān)。
“這一領(lǐng)域的圣杯是發(fā)現(xiàn)關(guān)閉小膠質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)炎癥的方法。“Tanzi博士說(shuō)。
在這項(xiàng)發(fā)表在Neuron的研究中，研究人員決定探究這兩個(gè)基因之間的相互作用對(duì)神經(jīng)炎癥和AD發(fā)病的影響。他們的問(wèn)題是：如果我們沉默這兩個(gè)重要的基因，會(huì)發(fā)生什么？
為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員在AD小鼠模型中分別敲除CD33和/或TREM2基因。他們發(fā)現(xiàn)，如果敲除CD33基因，小鼠大腦中的淀粉樣蛋白沉積減少，并且在認(rèn)知能力測(cè)試中的表現(xiàn)得到改善。如果CD33和TREM2基因同時(shí)被敲除，那么小鼠的大腦和行為上獲得的改善就消失了。
“這個(gè)結(jié)果表明，TREM2在CD33的下游控制神經(jīng)炎癥。“Tanzi博士說(shuō)。進(jìn)一步研究表明，CD33和TREM2能夠通過(guò)調(diào)節(jié)IL-1β和它的受體IL-1RN活性來(lái)提高或降低免疫細(xì)胞的活性。
“我們逐漸認(rèn)識(shí)到，想要幫助AD患者，最關(guān)鍵的是終止由于神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的大腦神經(jīng)元死亡，“Tanzi博士說(shuō)：”而我們認(rèn)為CD33和TREM2基因代表著達(dá)到這一目標(biāo)的藥物靶點(diǎn)。“
參考資料：
[1] Griciuc et al., (2019). TREM2 Acts Downstream of CD33 in Modulating Microglial Pathology in Alzheimer’s Disease. Neuron, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.06.010.
[2] Gene Switches. Retrieved July 14, 2019, from https://hms.harvard.edu/news/gene-switches
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