“每個(gè)月的工資還不夠一盒藥錢(qián)，感覺(jué)像在做夢(mèng)一樣，真的是沒(méi)有未來(lái)，也看不到未來(lái)。最近好像在破罐子破摔，越來(lái)越累了...”讓劉雨（化名）花盡工資的藥叫波生坦，是治療肺動(dòng)脈高血壓的關(guān)鍵藥品。一瓶波生坦售價(jià)高達3999元，劉雨可以吃一個(gè)月。

       波生坦可以在不增加心率的情況下增加心臟輸出量，改善特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的運動(dòng)能力和血流動(dòng)力。可惜的是，這款于2001年在美國上市，2006年進(jìn)入中國市場(chǎng)的藥品，目前國內只有原研藥，尚無(wú)仿制藥上市。

       相比之下，有藥品代購人員告訴南都記者，印度產(chǎn)波生坦仿制藥，售價(jià)約為2300元，約為原研藥6折。

       近日，國家衛健委官網(wǎng)公布《第一批鼓勵仿制藥品目錄建議清單》（下簡(jiǎn)稱(chēng)《清單》），共34種藥品，劉雨依賴(lài)的波生坦就在其中。

       仿制藥是指在藥品專(zhuān)利保護期結束后，由不擁有相關(guān)專(zhuān)利的藥企生產(chǎn)的藥品。通常，仿制藥與原研藥具有相似的成分、劑型、適應癥、療效，在臨床上是可以替代高價(jià)的原研藥的。

       國家衛健委表示，《清單》內的藥品涵蓋專(zhuān)利到期和專(zhuān)利即將到期尚沒(méi)有提出注冊申請、臨床供應短缺（競爭不充分）以及企業(yè)主動(dòng)申報的藥品。

       南都記者梳理發(fā)現，《清單》中藥品若按劑型統計為38種，有4種藥品分為兩個(gè)不同的劑型。比如，治療重癥肌無(wú)力的藥品溴吡斯的明就分為片劑和緩釋片兩種劑型。

       在這38種藥品中，有約4成藥品（16種）國內尚未上市。

       其余國內已上市的22種藥品中，有7種只有國產(chǎn)藥品，基本上都是新聞媒體報道過(guò)的短缺藥。

       此外，有10種只有進(jìn)口藥品，尚無(wú)國產(chǎn)仿制藥上市。還有5種是既有進(jìn)口藥品，又有國產(chǎn)仿制藥。

       在申請仿制藥方面，除去已有國產(chǎn)的12種藥品外，其余26種藥品中，有10種藥品則已有仿制藥在申請注冊上市。還有約16種藥品尚無(wú)國內藥企申請仿制藥注冊，約占6成。

       FDA橙皮書(shū)顯示，這16種藥品中有多款已過(guò)專(zhuān)利期，例如：多非利特、溴吡斯的明（緩釋片）、阿托伐醌等；還有多款藥品專(zhuān)利即將到期，例如，布瓦西坦（2021）、伊沙匹隆（2025）、阿卡他定（2027）等。

       一些企業(yè)已對《清單》中的多款藥品提出仿制藥申請。

       例如，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司已對纈更昔洛韋、雷洛昔芬、波生坦等提出申請；江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司已對泊沙康唑、地拉羅司等提出申請；浙江誠意藥業(yè)有限公司已對巰嘌呤、硫唑嘌呤等提出申請。

       同時(shí)，《清單》中的多款藥品也已有多家藥企提出仿制申請。

       劉雨使用的波生坦就已有重慶華邦制藥有限公司、浙江華義醫藥有限公司、江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司、北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責任公司等公司、重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司提出仿制申請；地拉羅司已有江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司、江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司、北京康辰藥業(yè)股份有限公司等提出仿制申請。

       值得注意的是，《清單》中有約11種藥品為罕見(jiàn)病用藥，有約6種藥品為艾滋病相關(guān)用藥，有約6種藥品為癌癥相關(guān)用藥。

       首批鼓勵仿制藥品清單

       “我們要旗幟鮮明提出來(lái)，仿制的目的就是為了替代。仿制藥替代既是國際規則和慣例，也是國辦發(fā)20號文的要求”。在去年6月舉辦的一場(chǎng)關(guān)于仿制藥的論壇上，國家衛生健康委員會(huì )體制改革司一名官員說(shuō)到。

       《清單》的出臺源于去年發(fā)布的兩個(gè)文件。

       去年4月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見(jiàn)》（下簡(jiǎn)稱(chēng)“20號文”），將鼓勵仿制藥的范圍明確為，“臨床必需、療效確切、供應短缺”的藥品。

       隨后，2018年12月，國家衛健委、國家發(fā)改委等12部門(mén)聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加快落實(shí)仿制藥供應保障及使用政策工作方案》（下簡(jiǎn)稱(chēng)《方案》）明確，要在2019年6月底前，發(fā)布第一批鼓勵仿制的藥品目錄，引導企業(yè)研發(fā)、注冊和生產(chǎn)仿制藥。

       為何要用仿制藥替代原研藥？與原研藥不同，仿制藥的研發(fā)成本、研發(fā)周期、研發(fā)風(fēng)險等都相對較低，而價(jià)格相對低廉。

       美國食藥監局發(fā)表的一份研究顯示，一種原研藥到期后，第一款仿制藥價(jià)格約為原研藥的94%，第二款仿制藥出現后，價(jià)格就會(huì )降到一半左右。當仿制藥企業(yè)接近20家時(shí)，售價(jià)僅剩原價(jià)的6%。

       美國仿制藥協(xié)會(huì )在2017年發(fā)表的一份報告顯示，仿制藥在過(guò)去十年中，為美國醫療體系節省1.67萬(wàn)億美元，僅2016年就節省了253億美元。也有分析認為，在中國，如果原研藥被國內仿制藥取代，理論上可以節省280億～420億元。

       對患者來(lái)說(shuō)，仿制藥意味著(zhù)更低廉的用藥價(jià)格。

       南都記者統計發(fā)現，《名單》中包括利匹韋林、阿巴卡韋等抗艾滋藥；伊沙匹隆、氟維司群等抗癌藥；曲前列尼爾、波生坦、艾替班特、地拉羅司、尼替西農等罕見(jiàn)病藥物在內，目前均未有國產(chǎn)仿制藥上市。

       其中，利匹韋林、阿巴卡韋、伊沙匹隆、尼替西農尚無(wú)藥企在國內提出仿制申請。

       除了價(jià)格高昂的原研藥外，南都記者注意到，《清單》中也有多款供應短缺的低價(jià)藥。

       溴吡斯的明就是其中的一種。較之動(dòng)輒上千上萬(wàn)的抗癌藥等來(lái)說(shuō)，一瓶溴吡斯的明售價(jià)僅在50-90元左右。不少患者每月用藥量在1-2瓶，經(jīng)濟壓力相對較小。

       雖然價(jià)格低廉，但溴吡斯的明的重要性卻不低于任何一種抗癌藥。

       《中國重癥肌無(wú)力診斷和治療指南》顯示，溴吡斯的明是治療重癥肌無(wú)力的一線(xiàn)藥物，可作為單藥長(cháng)期治療輕型重癥肌無(wú)力患者。另有統計數據顯示，約86%的重癥肌無(wú)力患者都使用或使用過(guò)溴吡斯的明，是重癥肌無(wú)力患者中使用最多的藥物之一。該藥也因此被患者親切的稱(chēng)為“小明”。

       2014年就有企業(yè)獲批仿制生產(chǎn)溴吡斯的明，目前國內已有三家藥企拿到仿制批文。但幾年來(lái)，因用量小、利潤低等原因，實(shí)際生產(chǎn)“小明”的藥企僅有一家。溴吡斯的明也在過(guò)去幾年中多次短缺斷貨，藥價(jià)甚至被炒到過(guò)上千元。

       與“小明”相似，《清單》中的多款廉價(jià)藥品也面臨斷貨或供應不足的窘境。

       上海、山東、湖南等省份在今年發(fā)布的藥品短缺信息中，《清單》涵蓋的溴吡斯的明、甲氨蝶呤、巰嘌呤、維A酸等藥品均在列。《湖南省2018年醫療機構短缺藥品清單》中，有35種藥品被標注為“斷貨”。溴吡斯的明和甲氨蝶呤則標注為“暫無(wú)替代”藥品。

       四川省人民醫院藥學(xué)部主管藥師李洪林曾統計該院特殊門(mén)診2017年抗高血壓類(lèi)藥物使用情況。結果顯示，原研藥銷(xiāo)在售金額及銷(xiāo)售量占比上，均占絕對優(yōu)勢。仿制藥銷(xiāo)售額僅占5.14%，遠低于美國藥品市場(chǎng)中，仿制藥27%的銷(xiāo)售額占比。

       已有相對廉價(jià)的仿制藥的情況下，為何臨床還會(huì )大量應用原研藥？

       李洪林指出，該醫院所用抗高血壓仿制藥中，僅一款通過(guò)一致性評價(jià)，“導致醫師和患者對仿制藥缺乏信心”。

       一致性評價(jià)是衡量仿制藥重要標準，也有人將一致性評價(jià)形容為仿制藥的“及格線(xiàn)”。若一款仿制藥通過(guò)一致性評價(jià)，則證明其與原研藥具有相同的質(zhì)量和療效。

       美國、日本等醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)到國家，在上個(gè)世紀就已開(kāi)展一致性評價(jià)工作。而中國雖在2012年提出，但一直到2015年才終于啟動(dòng)這一進(jìn)程。原國家食藥監局表示，開(kāi)展一致性評價(jià)，可提升中國仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。

       “過(guò)去我們批準上市的藥品沒(méi)有與原研藥一致性評價(jià)的強制性要求，所以有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距”，原國家食藥監局曾坦言，對已批準上市的仿制藥進(jìn)行一致性評價(jià)，是補歷史的課。

       我國一部分藥品產(chǎn)能?chē)乐剡^(guò)剩，企業(yè)數量過(guò)多，甚至出現同一種藥品有幾百家企業(yè)有批號的情況。仿制藥的一致性評價(jià)無(wú)疑是一次行業(yè)的重新洗牌。

       2017年發(fā)布的《企業(yè)開(kāi)展289目錄內仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)基本情況表》顯示，以持有文號最多的復方磺胺甲噁唑片為例，在782家生產(chǎn)企業(yè)中，有391家放棄評價(jià)。

       《清單》中包含的氨苯砜片，4家生產(chǎn)企業(yè)中，有2家放棄評價(jià)；3家環(huán)磷酰胺片、6家巰嘌呤片生產(chǎn)企業(yè)中，也各有1家放棄評價(jià)。

       不過(guò)，除了藥品質(zhì)量不過(guò)關(guān)外，成本也是不少藥企放棄、推遲一致性評價(jià)的原因。資料顯示，一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行一次一致性評價(jià)的費用約在500萬(wàn)元左右，如果一次不能通過(guò)，反復試驗后總費用可能高達千萬(wàn)元。

       為此，國家藥監局也出臺一系列措施推進(jìn)一致性評價(jià)。例如，通過(guò)一致性評價(jià)的品種優(yōu)先納入基本藥物目錄，未通過(guò)一致性評價(jià)的品種將逐步被調出目錄；藥品集中采購優(yōu)先選用通過(guò)一致性評價(jià)的品種等。

       此外，各地也針對一致性評價(jià)出臺了相應的補貼政策。例如，甘肅省規定，對通過(guò)國家評價(jià)的每個(gè)品種給予300萬(wàn)元的補助；山東省則規定，全國前三位通過(guò)仿制藥一致性評價(jià)的品種，給予一次性補助200萬(wàn)元。

       作為與藥品專(zhuān)利保護期（通常為20年）“打交道”的仿制藥，若能在專(zhuān)利保護期過(guò)期后第一時(shí)間推出，不僅可讓患者盡早享受到低價(jià)藥，也可為企業(yè)爭取更多利潤。這就需要建立藥品專(zhuān)利鏈接制度。

       北京安杰律師事務(wù)所律師何菁曾梳理專(zhuān)利鏈接制度出現的歷史。

       “專(zhuān)利鏈接制度的歷史和美國人在醫藥行業(yè)遭遇到的困境直接相關(guān)，上世紀80年代，美國人發(fā)現仿制藥在市場(chǎng)上很難獲得成功，藥價(jià)遲遲難以下降，公眾意見(jiàn)很大。”

       據他介紹，彼時(shí)有研究發(fā)現，仿制藥廠(chǎng)在面對原研藥專(zhuān)利時(shí)，往往缺乏足夠的資源和勇氣進(jìn)行挑戰，而原研藥廠(chǎng)也因醫藥監管程序喪失不少專(zhuān)利保護期限而士氣低落。

       后經(jīng)美國國會(huì )討論，出臺《藥品價(jià)格競爭與專(zhuān)利期補償法》，形成了以專(zhuān)利鏈接制度為核心的藥品審批制度。

       專(zhuān)利鏈接制度涵蓋專(zhuān)利信息公示制度、專(zhuān)利聲明制度等。原研藥上市時(shí)，藥企需提供藥品專(zhuān)利信息，美國食藥監局（FDA）則會(huì )將相關(guān)信息錄入橘皮書(shū)（Orange Book）供查詢(xún)。仿制藥在提出申請時(shí)，需對橘皮書(shū)中專(zhuān)利做出聲明。

       聲明內容可包括：無(wú)相關(guān)專(zhuān)利登記；有專(zhuān)利登記但專(zhuān)利無(wú)效，生產(chǎn)、上市仿制藥不會(huì )侵犯專(zhuān)利權；專(zhuān)利已過(guò)期；將在專(zhuān)利到期后才開(kāi)始制造、銷(xiāo)售仿制藥等。

       在沈陽(yáng)藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心主任楊?lèi)偪磥?lái)，建立實(shí)質(zhì)性專(zhuān)利鏈接制度可以在一定程度上避免仿制藥專(zhuān)利侵權風(fēng)險，也可避免審評機構牽涉到專(zhuān)利糾紛之中。

       “專(zhuān)利鏈接制度還允許仿制藥通過(guò)專(zhuān)利挑戰的方式，在原研藥專(zhuān)利到期前上市，對仿制藥研發(fā)構成激勵，有利于高昂的原研藥價(jià)格快速下降，提高藥品可及性。”她評價(jià)到。

       此外，此前在清華大學(xué)舉行的一場(chǎng)專(zhuān)利鏈接制度研討會(huì )上，有國內藥廠(chǎng)高管表示，如果仿制藥企業(yè)在專(zhuān)利挑戰成功后，仿制藥能直接進(jìn)入醫保藥品目錄，“那才是真正解決了仿制藥廠(chǎng)最關(guān)切的問(wèn)題。”

       何菁也指出，由于醫院采購周期、醫保目錄更新周期等的限制，讓仿制藥廠(chǎng)“特別頭疼”。如何進(jìn)入市場(chǎng)、如何能進(jìn)入醫保目錄、藥品目錄、擴展覆蓋面，往往是藥廠(chǎng)最關(guān)心的問(wèn)題。

       中國藥科大學(xué)國際醫藥商學(xué)院原院長(cháng)邵蓉也曾在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)指出，受上述周期限制，患者也只能“望藥興嘆”。

       對此，國家衛健委和發(fā)改委等部門(mén)出臺的《方案》表示，要逐步探索研究藥品專(zhuān)利鏈接制度，降低仿制藥專(zhuān)利侵權風(fēng)險。制定專(zhuān)利挑戰制度實(shí)施細則，明確專(zhuān)利挑戰申報、受理、結果公示相關(guān)程序。

       “20號文”則提出，建立完善基本醫療保險藥品目錄動(dòng)態(tài)調整機制，及時(shí)將符合條件的藥品納入目錄。要及時(shí)更新醫保信息系統，確保批準上市的仿制藥同等納入醫保支付范圍。通過(guò)醫保支付激勵約束機制，鼓勵醫療機構使用仿制藥。

       此外，《2019年國家醫保藥品目錄調整工作方案》在今年4月發(fā)布后，國家醫保局在解讀中表示，“考慮到部分專(zhuān)利獨家藥品的仿制藥可能會(huì )在目錄調整期間上市，在此次調整中規定對獨家藥品的認定時(shí)間以遴選投票日的前一天為準。”