腈是合成化學(xué)中重要的結構單元，通過(guò)適當的轉化可得到醛、酮、胺、羧酸衍生物等其他產(chǎn)物。人們熟知的己二腈是一種重要的化工原料，可用于生產(chǎn)聚酰胺纖維的中間體己二胺，進(jìn)而制備工程塑料尼龍66、尼龍610等。早在20世紀60年代后期，美國杜邦公司便發(fā)展了從工業(yè)原料1,3-丁二烯出發(fā)，在Ni催化劑的作用下與HCN加成大量生產(chǎn)己二胺，年產(chǎn)量超過(guò)每年10萬(wàn)噸。
除此之外，手性的腈還是多種藥物活性分子的重要藥效團，如具有鎮痛作用的naproxen、flurbiprofen，用于治療糖尿病的vildaglitin、anagliptin等。目前合成手性腈的方法主要包括：（1）以烯烴作為原料，在手性Pd或Ni催化劑的作用下進(jìn)行不對稱(chēng)氫氰化；（2）以醛/酮、胺或相應的亞胺作為原料，在手性過(guò)渡金屬及有機分子催化劑的作用下發(fā)生不對稱(chēng)Strecker反應。然而，以上方法大多需要使用劇毒的HCN作為氰化試劑，或使用TMSCN、***等可產(chǎn)生CN-的氰 化 物參與反應，反應操作及后處理的安全性始終是困擾人們的問(wèn)題。
近日，南方科技大學(xué)的張緒穆教授與武漢大學(xué)的呂輝教授合作，報道了一種無(wú)需使用氰 化 物便可完成烯烴氫氰化的方法。反應通過(guò)烯烴氫甲酰化/醛胺縮合/氮雜Cope消除一系列串聯(lián)過(guò)程，能以高產(chǎn)率、高對映選擇性實(shí)現等多種不同結構烯烴的不對稱(chēng)氫氰化。這些串聯(lián)反應能以一鍋法完成，相關(guān)工作發(fā)表在知名化學(xué)期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。
整體來(lái)看，該工作中構建氰基碳來(lái)源于氫甲酰化過(guò)程，氮則來(lái)源于第二步參與反應的胺，所涉及的三步反應均發(fā)展較為成熟，引入氰基的方法難度不大，其難點(diǎn)在于設計不對稱(chēng)的氫氰化反應。
我們來(lái)詳細分析一下這種方法。反應的第一步涉及Rh催化劑參與的烯烴甲酰化過(guò)程，這一轉化可高效地在分子中引入醛基官能團，并進(jìn)一步借此設計甲酰基引導的串聯(lián)反應。以往人們便通過(guò)這種途徑設計了烯烴的氫氨甲基化、氫甲酰化/Fischer吲哚合成反應、氫甲酰化/Wittig反應等串聯(lián)過(guò)程。然而，甲酰基引導的不對稱(chēng)串聯(lián)反應十分具有挑戰性。以本文報道的不對稱(chēng)氫氰化為例，完成不對稱(chēng)氫甲酰化后，第二步反應涉及胺對醛的親核加成，隨后脫水縮合形成相應的亞胺。但由于體系呈堿性，這一過(guò)程可伴隨著(zhù)形成烯胺的副反應，由此使反應中間體外消旋化。如何避免胺加成后形成烯胺便成為抑制外消旋化的關(guān)鍵。
作者認為，將胺換作相應的肼與手性的醛中間體反應，形成的腙更為穩定，可加速脫水縮合過(guò)程，減少外消旋化的趨勢。而選擇合適的肼對該反應也十分重要，作者發(fā)現，1-氨基哌 啶（C）可順利參與反應形成最終產(chǎn)物腈，但其對映選擇性并不理想，原因在于第二步脫水縮合時(shí)的速率仍不夠快，反應中間體發(fā)生外消旋化；而1-甲基苯基肼（A）參與反應理論上可以通過(guò)形成共軛作用較強的芳基腙進(jìn)一步加速脫水縮合，避免副反應發(fā)生，但形成的腙無(wú)法參與第三步氮雜Cope消除，因而無(wú)預期產(chǎn)物形成。由此可見(jiàn)，他們仍需要采取其他手段解決這一問(wèn)題。
作者想到在體系中加入其他添加劑來(lái)優(yōu)化該反應，原則上這種物質(zhì)既需要能加速脫水縮合減少外消旋化，又不能干擾氫甲酰化與氮雜Cope消除其他反應過(guò)程。加入合適的Br?nsted酸可中和體系的堿性，減少形成烯胺的趨勢，并加速脫水縮合。最終他們發(fā)現，苯甲酸作為添加劑可以明顯提高產(chǎn)物的對映選擇性。
該反應對一系列單取代、1,2-二取代以及1,1-二取代的烯烴都具有良好的適用性，還可實(shí)現克量級擴大規模的制備，產(chǎn)率和選擇性不會(huì )受到明顯的影響。與此同時(shí)，作者還以合成治療糖尿病的藥物vildaglitin、anagliptin為例，從1r出發(fā)，通過(guò)這一串聯(lián)過(guò)程完成了手性N-叔丁氧羰基-2-氰基吡咯烷(S)-2r重要中間體的合成，體現了該方法在實(shí)際應用中的重要價(jià)值。
從步驟經(jīng)濟性來(lái)看，直接使用氰 化 物在分子中引入氰基簡(jiǎn)單高效，但其中存在的安全隱患讓不少人談“氰”色變。張緒穆與呂輝教授課題組發(fā)展的不對稱(chēng)氫氰化反應則規避了這一問(wèn)題，讓人們在實(shí)驗室合成條件下可以更安全地實(shí)現氰基官能化，達到同樣的目的，但反應過(guò)程相對繁瑣，成本較高。究竟選擇哪種方法，仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智。
參考資料
[1] Xiuxiu Li et al., (2019). Asymmetric Hydrocyanation of Alkenes without HCN. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201906111
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