急性髓（細胞）性白血病(AML)是一種起源于血液干細胞的癌癥，常見(jiàn)于成人，是最致命的白血病。即使在接受化療和骨髓移植后，具有某些遺傳特征的個(gè)體的預期壽命也不到三年。
蒙特利爾大學(xué)免疫與癌癥研究所(IRIC)干細胞分子遺傳學(xué)研究中心的首席研究員Guy Sauvageau博士牽頭，對AML展開(kāi)研究，企圖尋找更有效的治療方式。
5000種藥物測試
在發(fā)現新的治療方法之前，Sauvageau博士和他的團隊首先面臨著(zhù)一項艱巨的任務(wù)：識別與AML的相關(guān)基因。他們與魁北克白血病細胞庫的研究人員合作，對近700名AML患者的基因組進(jìn)行測序。隨后，他們通過(guò)體外培養細胞的方式測試了大約5000種藥物對這些患者的各種類(lèi)型的AML的作用效果。
Sauvageau解釋說(shuō)：“了解AML和淋巴細胞性白血病都是大約20種不同基因‘疾病’的組合，這一點(diǎn)很重要。我們所說(shuō)的‘白血病’實(shí)際上是由這些‘疾病’引起的一組綜合癥狀。因此，我們必須對這5000種藥物進(jìn)行AML幾種亞型的測試，以便將每種藥物的效果與特定基因聯(lián)系起來(lái)。”
測試的藥物并非專(zhuān)門(mén)用于治療白血病，而是一系列用于治療其它人類(lèi)疾病的代表性藥物。研究人員同時(shí)對攜帶AML相關(guān)基因的小鼠細胞和人類(lèi)細胞進(jìn)行了測試。通過(guò)基因測序揭示每種藥物對不同AML亞型的起效情況，從而為更有效的藥物組合提供更深入的見(jiàn)解。
根據測試結果，Sauvageau博士和他的團隊確定了幾種分子的聯(lián)合作用可以對不同的AML亞型產(chǎn)生互補作用，從而獲得更有效的治療方案。
Mubritinib：一種很有前途的藥物
其中一款藥物——Mubritinib（木利替尼），調節細胞代謝的蛋白激酶抑制劑，最初為治療乳腺癌而開(kāi)發(fā)的，表現出特別的前景。Sauvageau解釋說(shuō)：“我們觀(guān)察到，Mubritinib對某些AML亞型有治療作用，而這些亞型的有效治療方法很少。”
隨后IRIC對Mubritinib進(jìn)行了改造并申請專(zhuān)利。目前，一家大型制藥公司與IRIC簽署了一項協(xié)議取得開(kāi)發(fā)權限，并組織了一個(gè)專(zhuān)項研究小組，旨在加速AML的臨床試驗。
重溫瓦爾堡效應
在研究Mubritinib作用模式背后的電化學(xué)過(guò)程時(shí)，Sauvageau博士的團隊偶然有了另一個(gè)意外發(fā)現。他們觀(guān)察到Mubritinib通過(guò)阻止腫瘤細胞的氧化磷酸化（OXPHOS），即氧合作用，導致AML亞型中癌細胞的死亡。
Sauvageau博士解釋說(shuō)：“我們一直認為，不論什么類(lèi)型的癌癥，腫瘤細胞不存在OXPHOS作用，而是在缺氧的情況下也能產(chǎn)生大部分能量。然而，我們的研究表明，OXPHOS存在于某些癌細胞中，這些細胞利用這個(gè)過(guò)程產(chǎn)生能量并增殖。如果OXPHOS被阻斷，它們就會(huì )死亡。
這一發(fā)現再一次向 “瓦爾堡效應”(Warburg effect)提出挑戰。瓦爾堡效應被認為是腫瘤學(xué)的一個(gè)基本原理，以其發(fā)現者和諾貝爾醫學(xué)獎得主Otto Warburg命名的瓦爾堡效應，假定癌細胞在不使用氧氣的情況下通過(guò)分解葡萄糖(糖酵解)來(lái)產(chǎn)生能量，這是癌癥的一個(gè)關(guān)鍵特征。
Sauvageau對未來(lái)非常樂(lè )觀(guān)。他相信基于這項研究的新藥將在未來(lái)兩到三年內進(jìn)入市場(chǎng)。
參考資料：
[1] Major breakthrough in the treatment of leukemia
[2] Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia
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