既往的一項研究顯示，在免疫治療開(kāi)始前接受≥10mg的強的松治療與NSCLC接受PD-1單抗治療更差的預后相關(guān)，這就引發(fā)我們思考皮質(zhì)醇激素是否降低免疫治療療效。近日在Journal of Clinical Oncology雜志發(fā)布的另一項研究進(jìn)一步評估了姑息性 vs 非姑息性激素使用對NSCLC（非小細胞肺癌）接受免疫治療療效的影響。
研究背景
影響免疫檢查點(diǎn)療效的因素已經(jīng)成為關(guān)注的焦點(diǎn)，鑒于激素類(lèi)藥物的免疫抑制效應以及對T細胞功能的影響，基線(xiàn)使用激素類(lèi)藥物是否影響免疫治療的療效值得探索。近期發(fā)布的一項研究顯示，在免疫治療開(kāi)始前接受≥10mg的強的松治療與NSCLC接受PD-1單抗治療更差的預后相關(guān)，這就引發(fā)我們思考皮質(zhì)醇激素是否降低免疫治療療效。然而，激素類(lèi)藥物主要用于緩解癌癥相關(guān)癥狀，而這些癥狀本身也與更差的預后相關(guān)，如惡液質(zhì)、疲勞和腦轉移引發(fā)的水腫，因此，這類(lèi)患者較差的預后并不一定是因為激素影響免疫治療療效所致。
為了評估基線(xiàn)激素類(lèi)藥物使用對NSCLC接受免疫治療療效的影響，研究者將患者分為3組：1）在開(kāi)始免疫治療時(shí)因為癌癥相關(guān)姑息治療適應證使用≥10mg強的松；2）在開(kāi)始免疫治療時(shí)因為非癌癥相關(guān)治療適應證使用≥10mg強的松（如自身免疫性疾病或慢阻肺或預防超敏反應或管理非癌癥相關(guān)性疼痛）；3）在開(kāi)始免疫治療時(shí)接受0～＜10mg強的松治療。
研究方法
研究前瞻性的收集了2011年7月至2018年9月在Dana Farber癌癥中心接受PD-1/PD-L1單抗單藥或聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療的晚期NSCLC的臨床病理數據。排除接受免疫治療聯(lián)合化療的患者。納入在首次使用PD-1/PD-L1單抗24小時(shí)內接受≥10mg強的松治療的患者，根據其使用強的松治療的原因分為癌癥相關(guān)姑息治療或癌癥非相關(guān)的非姑息治療。記錄患者接受免疫治療的客觀(guān)緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存時(shí)間（OS）。
研究結果
650例接受免疫治療的晚期NSCLC患者，93例（14.3%）患者在開(kāi)始首次免疫治療24h內接受了任意口服或靜脈激素治療（等效劑量≥10mg強的松）。66例（10.25）因為癌癥相關(guān)姑息治療接受激素類(lèi)藥物的原因包括：有癥狀的腦轉移（57.6%）、癌癥相關(guān)氣促（18.2%）、骨轉移疼痛（16.7%）、癌癥相關(guān)發(fā)熱（7.6%）。27例（4.2%）因為非癌癥相關(guān)癥狀接受激素類(lèi)藥物治療的原因包括：既往化療或放療導致的肺炎（25.9%）、慢性阻塞性肺疾病管理（22.2%）、自身免疫性疾病（18.5%）、預防性碘增強顯影（14.8%）和其他原因。557例接受0～＜10mg激素類(lèi)藥物治療的患者，僅2例接受了5mg激素類(lèi)藥物治療，其余患者均未使用激素。
3組患者組年齡、性別、組織學(xué)類(lèi)型、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療方案、驅動(dòng)基因突變類(lèi)型、PD-L1 TPS評分上均衡。與預期一致，因為癌癥相關(guān)姑息治療接受≥10mg強的松治療的患者，PS評分更差，且免疫治療前腦轉移患者比例更高。因為非癌癥相關(guān)適應癥接受≥10mg強的松治療的患者，接受二線(xiàn)或以上免疫治療的患者比例更高，這可能是因為患者基線(xiàn)合并有自身免疫性疾病，不愿意將免疫治療作為首選方案。TMB（腫瘤突變負荷）對比顯示，接受0～10mg強的松治療的患者，中位TMB低于接受≥10mg強的松治療的患者。
因為癌癥非相關(guān)或相關(guān)治療適應證接受激素治療的患者，強的松使用的中位劑量無(wú)顯著(zhù)差異，每日中位使用劑量分別為20mg和25mg，但激素使用時(shí)長(cháng)對比，前者顯著(zhù)長(cháng)于后者，分別為70天和35天（P=0.005）。
根據皮質(zhì)醇適應證分析臨床結局：在免疫治療開(kāi)始時(shí)，接受≥10mg強的松治療的患者，無(wú)論其使用適應證，對比接受0～＜10mg強的松治療的患者，ORR顯著(zhù)更低，分別為10.8%（10/93）和19.7%（110/557），P=0.04；PFS顯著(zhù)更短，中位PFS分別為2.0個(gè)月和3.4個(gè)月（HR=1.36，95%CI，1.08～1.73，P=0.01）；OS也顯著(zhù)更短，中位OS分別為4.9個(gè)月和11.2個(gè)月（HR=1.68，95%CI，1.3～2.17，P＜0.01）。1562069631911680.png
研究者后續評估了強的松使用適應證對免疫治療療效的影響。因癌癥相關(guān)姑息治療接受≥10mg強的松的患者，相比于非癌癥相關(guān)適應癥接受≥10mg強的松的患者或接受0～＜10mg強的松治療患者，有顯著(zhù)更低的ORR，分別為6.1%、22.2%和19.7%（3組比較P＜0.001）；更短的PFS，中位PFS分別為1.4、4.6和3.4個(gè)月（P＜0.001）；更短的OS，中位OS分別為2.2、10.7和11.2個(gè)月（P＜0.001）。
進(jìn)一步進(jìn)行兩兩對比發(fā)現，因癌癥相關(guān)姑息治療接受≥10mg強的松的患者相比于接受0～＜10mg強的松治療患者，PFS顯著(zhù)更短（HR=1.87；P＜0.001）；而因為非癌癥相關(guān)適應癥接受≥10mg強的松的患者對比接受0～＜10mg 強的松治療患者，PFS無(wú)顯著(zhù)差異（HR=0.77，P=0.24）。
此外，OS兩兩對比也具有相同的趨勢，因癌癥相關(guān)姑息治療接受≥10mg強的松的患者相比于接受0～＜10mg強的松治療患者，OS顯著(zhù)更短（HR=2.38，P=0.001，）；而因為非癌癥相關(guān)適應癥接受≥10mg強的松的患者對比接受0～＜10mg強的松治療患者，OS無(wú)顯著(zhù)差異（HR=0.93，P=0.77）。在多因素分析中，調整了ECOG PS評分和PD-L1 TPS評分后，因為癌癥相關(guān)適應證接受≥10mg強的松的患者，與更高的死亡風(fēng)險相關(guān)（HR=1.60，95%CI，1.07～2.39，P=0.02）。
結論和討論
本研究結果顯示，盡管在開(kāi)始免疫治療前，接受≥10mg強的松治療的患者相比于接受0～＜10mg強的松的患者，有更差的預后，但這一差異可能是因為這類(lèi)患者本身就屬于預后較差的人群。因此在開(kāi)始免疫治療前，沒(méi)有必要減少或停止激素類(lèi)藥物治療。后續需要探索使用激素治療后是否會(huì )影響免疫活性的特定方面。
原始出處：
Ricciuti B，Dahlberg SE，Adeni A.et al.Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes for Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Receiving Baseline Corticosteroids for Palliative Versus Nonpalliative Indications[J].J Clin Oncol，2019：JCO1900189.https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.00189?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub=pubmed
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