抗HER-2治療一直是乳腺癌的研究熱點(diǎn)，針對HER-2的靶向藥物層出不窮。在2019年ASCO大會(huì )報道了一種新型抗HER-2藥物margetuximab，其在曲妥珠單抗基礎上進(jìn)行了工程化改造，可以更好的實(shí)現ADCC效應。在2019年中國臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì )（BOC）暨Best of ASCO （BOA）大會(huì )上，margetuximab治療晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌的SOPHIA研究作為乳腺癌領(lǐng)域的重要進(jìn)展在大會(huì )上分享。南京醫科大學(xué)第一附屬醫院殷詠梅教授為我們介紹margetuximab的作用機制以及SOPHIA研究對臨床實(shí)踐的影響。
殷詠梅教授、主任醫師、博導，南京醫科大學(xué)第一臨床醫學(xué)院副院長(cháng)，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）常務(wù)理事 ，CSCO乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì )副主任委員，CSCO智慧醫療專(zhuān)家委員會(huì )副主任委員，CSCO患者教育專(zhuān)家委員會(huì )候任主任委員，中國醫師協(xié)會(huì )精準醫療乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )副主任委員，中國醫藥教育協(xié)會(huì )腫瘤免疫治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì )副主任委員，中國抗癌協(xié)會(huì )乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常委，中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤藥物臨床研究委員會(huì )常委，中國宋慶齡基金會(huì )腫瘤醫療及產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟副理事長(cháng)，吳階平醫學(xué)基金會(huì )腫瘤醫學(xué)部常委。
margetuximab的作用機制不同于其他抗HER-2抗體
殷詠梅教授：在2019年的BOC暨BOA大會(huì )的乳腺癌專(zhuān)場(chǎng)上，我分享的第一項研究是抗HER-2治療領(lǐng)域的新藥——margetuximab治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的研究，該藥在曲妥珠單抗的基礎上對Fcγ受體（FcγR）進(jìn)行工程化改造。我們知道，曲妥珠單抗分為兩個(gè)部分，一個(gè)部分為FAB段，其可以和HER-2陽(yáng)性乳腺癌細胞的胞外HER-2區域結合，從而阻斷信號通路傳導；另外一個(gè)結構部位，就是FC段，可以和免疫細胞，像NK細胞上面的受體結合，從而活化受體，導致ADCC效應。免疫細胞，如NK細胞，有活化型受體和抑制型受體。通過(guò)工程化改造抗體的FC段，可以使其僅活化NK細胞上的活化型受體，激活她們的功能；同時(shí)可以抑制抑制型受體的功能，使抗HER-2單抗的效應更強。此外，抑制型受體和活化型受體，有不同的基因型。如激活型受體CD16A的基因多態(tài)性不同，與FC段結合的能力也有所不同。經(jīng)過(guò)改造后的margetuximab可以進(jìn)一步提升對結合能力弱的受體的結合能力，效應更強。SOPHIA研究就是試圖從CD16A的基因分型上預測抗HER-2治療療效的前瞻性研究。
解讀SOPHIA研究結果，margetuximab為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線(xiàn)以后治療帶來(lái)新選擇
殷詠梅教授：2019年ASCO大會(huì )期間SOPHIA研究的公布，引發(fā)了大家的關(guān)注。十多年來(lái)，晚期患者的抗HER-2治療取得了長(cháng)足的進(jìn)步。在CLEOPATRA研究中，既往沒(méi)有接受過(guò)曲妥珠單抗治療的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療后，獲得了前所未有總生存時(shí)間延長(cháng)，迄今為止已經(jīng)隨訪(fǎng)了8年，仍然有相當一部分患者存活，奠定了雙靶抗HER-2在晚期一線(xiàn)治療的地位。在晚期二線(xiàn)抗HER-2的治療上，T-DM1對比拉帕替尼和卡培他濱獲得了更好的PFS和OS數據。因此，T-DM1作為晚期二線(xiàn)抗HER-2的標準治療，地位非常牢固，無(wú)論國外還是國內指南，均將其作為二線(xiàn)治療推薦。
晚期二線(xiàn)之后的抗HER-2治療，目前沒(méi)有標準方案，臨床可以選擇一些小分子的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），也可以采用margetuximab這樣經(jīng)過(guò)工程化處理的抗體。就SOPHIA研究而言，從數據上來(lái)看，尤其是采用CD16A基因分型去預測抗HER-2治療的療效，非常值得關(guān)注。CD16A 158F等位基因為FF或FV的患者，較VV型患者，有更好的PFS和OS數據，盡管目前OS數據還不是很成熟。安全性方面，經(jīng)過(guò)工程化改造之后的margetuximab抗體和曲妥珠單抗相比，沒(méi)有帶來(lái)更多的不良反應，這也是在二線(xiàn)之后我們選擇藥物方面非常關(guān)注的。眾所周知，二線(xiàn)之后的部分患者，他們的身體條件已經(jīng)不如一線(xiàn)治療和二線(xiàn)治療。margetuximab治療引發(fā)的胃腸道、血液學(xué)毒副反應并沒(méi)有增加，這是其亮點(diǎn)。預期在今年年底，總生存數據會(huì )公布，我們期待對于那部分CD16A FF或FV基因型人群而言，總生存能夠獲益，為晚期三線(xiàn)抗HER-2治療帶來(lái)更好的標準方案。
多項研究給患者帶來(lái)生存獲益的同時(shí)，不應忽視患者生存質(zhì)量
殷詠梅教授：2019年ASCO公布了多項關(guān)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌的相關(guān)數據，包括早期和轉移性乳腺癌。摘要編號為1001的PHENIX研究，由江澤飛教授牽頭、國內20多家醫院共同參與的臨床試驗，入組既往接受過(guò)紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者，對比吡咯替尼（pyrotinib） 卡培他濱與卡培他濱單藥的療效。這項臨床研究入組人群與摘要編號1000、1002的臨床試驗有所不同，納入部分一線(xiàn)、二線(xiàn)治療的患者，這些患者僅接受過(guò)曲妥珠單抗治療，不同于margetuximab和neratinib相關(guān)的兩項研究入組患者接受至少兩線(xiàn)抗HER-2治療。
在療效方面，無(wú)疑三項臨床研究的試驗組相較于對照組均獲得PFS的改善。在PHENIX研究中，與卡培他濱單藥相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組PFS延長(cháng)7個(gè)月（IRC評估PFS，11.1個(gè)月vs 4.1個(gè)月，HR=0.18，95%CI 0.13~0.26，P<0.001），同時(shí)這項研究的亮點(diǎn)是，卡培他濱進(jìn)展之后采用吡咯替尼單藥治療的患者，PFS仍達到5.5個(gè)月，ORR達到38%(95%CI 26.7%~49.3%)。NALA研究的入組人群和SOPHIA研究類(lèi)似，用于二線(xiàn)之后的患者。這部分人群既往接受過(guò)曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或者T-DM1的治療。在二線(xiàn)抗HER-2治療之后，分別選擇neratinib聯(lián)合卡培他濱（使用loperamide治療腹瀉）或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，結果顯示neratinib聯(lián)合卡培他濱優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。但不可忽視的毒副反應是，三級以上腹瀉發(fā)生的比例較高。經(jīng)過(guò)對癥處理后，僅有4%左右的3~4度腹瀉患者停止治療，絕大多數的患者仍可以接受治療。總體而言，在晚期患者的后續治療上，追求臨床獲益固然重要，但也要兼顧患者生活質(zhì)量。我們不僅希望患者可以活得更長(cháng)，也希望她們能夠活得更好，這也契合了2019年ASCO大會(huì )的主題“Caring for Every Patient，Learning from Every Patient”。
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