7月4日，發(fā)表在Science雜志上的一項研究中，來(lái)自美國猶他大學(xué)等機構的科學(xué)家們發(fā)現，在喂食高脂肪食物的小鼠中，一個(gè)小小的化學(xué)變化——改變神經(jīng)酰胺（ceramides）兩個(gè)氫原子的位置——就能預防這些癥狀的發(fā)生，并逆轉肥胖小鼠的前驅糖尿病（prediabetes）。
胰島素抵抗及脂肪肝是糖尿病和心臟病的主要危險因素。7月4日，發(fā)表在Science雜志上的一項研究中，來(lái)自美國猶他大學(xué)等機構的科學(xué)家們發(fā)現，在喂食高脂肪食物的小鼠中，一個(gè)小小的化學(xué)變化——改變神經(jīng)酰胺（ceramides）兩個(gè)氫原子的位置——就能預防這些癥狀的發(fā)生，并逆轉肥胖小鼠的前驅糖尿病（prediabetes）。
Bhagirath Chaurasia等通過(guò)使二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶1 (dihydroceramide desaturase 1, DES1)失活，以降低體內神經(jīng)酰胺的總量，從而改變了代謝疾病的發(fā)展軌跡。
領(lǐng)導該研究的Scott Summers博士表示，這已經(jīng)不是他的團隊第一次發(fā)現，降低神經(jīng)酰胺可能能夠逆轉糖尿病和代謝疾病的癥狀。不過(guò)，在先前的實(shí)驗中，他們使用的技術(shù)會(huì )導致嚴重的副作用，因而不適合進(jìn)一步的研究。
在這項新研究中，為了降低神經(jīng)酰胺的含量，Summers博士及其合作者默沙東研究實(shí)驗室的David E. Kelley團隊用兩種新方法阻止神經(jīng)酰胺合成的最后一步。Summers博士團隊通過(guò)基因工程設計了成年時(shí)編碼DES1的基因能夠被關(guān)閉的小鼠，并使該基因在小鼠全身組織、 肝 臟 或脂肪細胞中失活。而Kelley研究組則將短發(fā)夾RNA（shRNA）注入成年小鼠 肝 臟 中，這種方法可以通過(guò)破壞RNA前體選擇性地降低DES1的產(chǎn)生。
科學(xué)家們首先在采用高脂肪飲食（脂肪含量是正常嚙齒動(dòng)物飲食的6倍）的成年小鼠中測試了這些新方法。這類(lèi)飲食使得小鼠在3個(gè)月內體重增加了兩倍；伴隨肥胖而來(lái)的還有對它們代謝健康的壓力。小鼠均出現了胰島素抵抗和 肝 臟 脂肪堆積，這都是代謝性疾病的跡象。
組織特異性Degs1缺失改善了小鼠葡萄糖穩態(tài)，并解決了小鼠肝脂肪變性（圖片來(lái)源：Science）
在使用以上兩種新方法降低小鼠體內神經(jīng)酰胺水平后的幾周內，盡管小鼠依然肥胖，但它們的代謝健康狀況顯著(zhù)改善： 肝 臟 中的脂肪被清除，它們對胰島素和葡萄糖的反應就像健康的瘦小鼠一樣。與先前的方法相比，這兩種新方法處理后的小鼠在被調查的兩個(gè)月期間一直保持健康。
通過(guò)AAV-Degs1-shRNA抑制 肝 臟 Degs1改善了葡萄糖穩態(tài)（圖片來(lái)源：Science）
接著(zhù)，在另一個(gè)實(shí)驗中，研究者們在使小鼠采用高脂肪飲食之前就降低了其體內的神經(jīng)酰胺水平，這預防了小鼠體重的增加以及胰島素抵抗的發(fā)生。
Summers博士說(shuō)，神經(jīng)酰胺被譽(yù)為下一個(gè)膽固醇，有證據表明其與代謝疾病有關(guān)。臨床上已經(jīng)在開(kāi)展神經(jīng)酰胺篩選，以評估個(gè)體罹患心臟病的風(fēng)險。目前，他們正在開(kāi)發(fā)抑制DES1的新藥。
該研究中，科學(xué)家們還調查了另一個(gè)問(wèn)題：如果神經(jīng)酰胺會(huì )導致身體不健康，為什么最初我們會(huì )有它們呢？Summers博士團隊通過(guò)分析脂質(zhì)如何影響新陳代謝來(lái)回答這一問(wèn)題。結果發(fā)現，神經(jīng)酰胺觸發(fā)了許多促進(jìn)細胞內脂肪儲存的機制，它們還損傷了細胞利用葡萄糖的能力。這些作用的證據包括Akt/PKB分子通路的激活，該通路會(huì )抑制細胞合成糖和從血液中攝取糖的能力。與此同時(shí)，神經(jīng)酰胺能減緩脂肪酸循環(huán)，這部分是通過(guò)增加 肝 臟 細胞的脂肪酸儲存，以及使脂肪組織燃燒更少的脂肪。不過(guò)，研究也顯示，神經(jīng)酰胺具有“加固”細胞膜的作用。當食物充足，細胞儲存大量脂肪時(shí)，神經(jīng)酰胺水平的增加會(huì )增強細胞外膜，防止細胞破裂。這一功能通常是好事，但有時(shí)也會(huì )變成壞事。例如，在肥胖期間，神經(jīng)酰胺水平一直居高不下，代謝穩態(tài)的持續受損則會(huì )導致胰島素抵抗和脂肪肝。
總結來(lái)說(shuō)，這些令人興奮的發(fā)現凸顯了神經(jīng)酰胺在代謝健康中的重要作用，并指出DES1是一個(gè)“有成藥性”的靶點(diǎn)，有望用于開(kāi)發(fā)治療代謝紊亂（如前驅糖尿病、糖尿病、心臟病）的新療法。
相關(guān)論文：
[1] Bhagirath Chaurasia et al. Targeting aceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science（2019）.
參考資料：
1# Tiny change has big effects, reverses prediabetes in mice
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