在過(guò)去一年的采訪(fǎng)中，不時(shí)有人提及新型臨床研究設計。一部分人認為國內在這方面的探索步伐還不夠迅速，亦有部分人對新設計的安全性和風(fēng)險控制表露出擔憂(yōu)。新型研究設計在國外也同樣是討論熱點(diǎn)，FDA于去年9月和今年3月接連發(fā)布Master Protocols草案和富集設計指導原則，新藥研發(fā)領(lǐng)域對新型研究設計的關(guān)注度在不斷提高。

       新型研究設計主要指適應性設計包含的多種研究類(lèi)型，包括近期提出的籃式設計、傘式設計和平臺設計，也有一些是早期設計理念在應用中的不斷完善，如富集設計和成組序貫設計。工業(yè)界對新設計的采用，主要有兩方面的原因，一方面是分子生物學(xué)和精準醫療的進(jìn)步，另一方面是新藥研發(fā)成本的不斷上漲。

       FDA新代理局長(cháng)Norman Sharpless在最近舉辦的Biological industry organization（BIO）年會(huì )上提到，在當前精準醫療的大背景下，如果仍完全按照傳統臨床試驗設計方法進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)，部分研究的費用是驚人的，因此他認為需要引入新的研究設計方法和新的統計理論如貝葉斯統計理論等，幫助減低研發(fā)成本。

       從Master Protocol的發(fā)布可以看出FDA對于新型研究設計理念的轉變，該草案標題即提到指南發(fā)布的目的是為了應用更加高效的研究設計方案加快腫瘤治療藥物及其他產(chǎn)品的研發(fā)。

       與之形成強烈對比的是，FDA在2010年發(fā)布了第一版適應性設計指導原則。剛剛從FDA離職加入諾思格醫藥的前FDA藥審中心血液和腫瘤藥物生物統計部副主任何崑博士說(shuō)：“2010年的指導原則上擔心更多的是風(fēng)險，因為經(jīng)驗不足，因此限制比較多，企業(yè)幾乎什么也不能做。”

       那么新指南發(fā)布以后，是不是臨床研究的設計就沒(méi)有限制了，對于國內企業(yè)而言，采用新型研究設計的考量是什么？在研發(fā)客第三屆新藥臨床開(kāi)發(fā)高峰論壇上，來(lái)自臨床研究和生物統計的專(zhuān)家對此做了深入討論，他們認為新設計確實(shí)更靈活了，但是經(jīng)典的臨床研究設計原則不能拋棄。

       主持人：姚晨 北京大學(xué)第一醫院醫學(xué)統計室主任

       參與者（按姓名拼音排序）：

       陳峰 南京醫科大學(xué)研究生院院長(cháng)、統計學(xué)教授

       陳剛 諾思格高級副總裁、首席科學(xué)官

       何崑 前FDA 腫瘤藥物審評中心生物統計部副主任

       何如意 國投創(chuàng )新醫藥健康首席科學(xué)家

       蘇炳華 泰格醫藥首席生物統計學(xué)家

       夏結來(lái) 空軍軍醫大學(xué)衛生統計教研室主任

       張維 勃林格殷格翰大中華區醫學(xué)部負責人

       不變：保護病人，重視控制Ⅰ類(lèi)錯誤

       Ⅰ類(lèi)錯誤即一個(gè)產(chǎn)品本身無(wú)效，卻因為各種原因被誤認為有效。一般的研究設計都會(huì )嚴格控制I 類(lèi)錯誤α的發(fā)生率，要求α<0.05。

       在傳統臨床研究設計中，控制Ⅰ類(lèi)錯誤并不十分困難，實(shí)際操作中的控制方法也相對易于理解和執行；但新型研究設計結構復雜，同一個(gè)研究中可能涉及多種藥物、多個(gè)適應癥甚至多個(gè)申辦方。雖然通過(guò)模擬等方法能夠精確計算Ⅰ類(lèi)錯誤的發(fā)生率，但研究進(jìn)行過(guò)程中仍然會(huì )受到各種因素的影響。

       然而，Ⅰ類(lèi)錯誤始終是新藥審評關(guān)注的重點(diǎn)，這是與會(huì )專(zhuān)家過(guò)往參與CDE溝通交流后的感受。

       “監管部門(mén)并不會(huì )因為研究設計的復雜性，就放松對Ⅰ類(lèi)錯誤的控制要求，保護患者安全仍然是藥品審評部門(mén)的關(guān)鍵目標。”作為統計學(xué)家，夏結來(lái)在談及新型研究設計時(shí)，花大量時(shí)間強調，不論什么樣的研究設計，都要把患者放在首位，鑒于新型研究設計的復雜性，應當建立獨立數據監察委員會(huì )（IDMC）或數據和安全監管計劃（DSMB）、安全監察委員會(huì )等，對研究的風(fēng)險進(jìn)行控制監督。

       姚晨也強調建立IDMC對于新型研究設計的重要性。“在設計復雜的研究中進(jìn)行期中分析更容易產(chǎn)生‘機會(huì )性有效’，IDMC能夠對試驗的有效性、安全性和實(shí)施質(zhì)量起到監督作用，同時(shí)也對數據做出更客觀(guān)的評價(jià)”。

       作為申辦方，即使頂著(zhù)研究進(jìn)度的壓力，張維博士同樣支持將控制Ⅰ類(lèi)錯誤的發(fā)生放在首位。他提到像電影《飛馳人生》的主角那樣用生命換取速度的方法是值得商榷的，至少在藥品研發(fā)上不應該這樣做。

       變：謹防錯判，開(kāi)始關(guān)注II類(lèi)錯誤

       但Ⅰ類(lèi)錯誤還有一個(gè)此消彼長(cháng)的兄弟即II類(lèi)錯誤，其指藥品本來(lái)有效，卻因為各種原因而得出了相反的結論，即把一個(gè)好藥錯殺了。

       新藥審評一開(kāi)始就是“有罪”推定，申辦方需要提供各種證據來(lái)證明產(chǎn)品安全有效，否則產(chǎn)品就不能獲批上市，如果證據不充分，也會(huì )受到審評機構的挑戰，這些都提示藥品審評部門(mén)對Ⅰ類(lèi)錯誤的嚴苛要求。

       這樣的審評理念可能地阻止了無(wú)效產(chǎn)品的上市，同時(shí)也造成了研究成本增加、新藥上市時(shí)間延遲以及好藥被錯判的風(fēng)險。尤其在精準醫療時(shí)代，每個(gè)產(chǎn)品的治療人群在不斷減少，患者分擔的藥物研發(fā)費用更加高昂。因此，包括FDA在內的監管部門(mén)開(kāi)始關(guān)注I 類(lèi)錯誤和II類(lèi)錯誤的平衡。

       何崑舉了一個(gè)例子，如果采用傘式設計，按照傳統的統計方法，為了控制Ⅰ類(lèi)錯誤，多組數據之間的兩兩比較，是需要損失α的，而且比較的組數越多，α的損失也越大。但他特別提到，對于新型研究設計如傘式設計，FDA現在傾向于認為新設計兩兩之間結果的比較和一般兩組研究的結果比較一樣，α值都可以采用0.05。何崑認為FDA對α計算方法的改變正是為了使傘式試驗可實(shí)際操作，加快藥物研發(fā)，擔心把有效的藥物錯殺。他說(shuō)這樣的改變已有文章從理論上來(lái)解釋?zhuān)⒉皇欠潘闪藢τ谝活?lèi)錯誤控制的要求。

       曾擔任CDE首席科學(xué)家的何如意，也認為α值的取值應當恰當，不是越小越好，控制藥物研發(fā)風(fēng)險的思路未來(lái)應該不斷更新。

       不變：臨床研究風(fēng)險主要由申辦方承擔

       盡管監管部門(mén)對于風(fēng)險控制的理解在發(fā)生轉變，但與會(huì )專(zhuān)家認為，申辦方依然是研究風(fēng)險的主要承擔者。老一輩統計學(xué)家蘇炳華提到，在1995年GCP修訂時(shí)，即明確臨床研究風(fēng)險由申辦方承擔，到目前為止這點(diǎn)仍然沒(méi)有改變。

       申辦方需要承擔的風(fēng)險分成兩個(gè)部分，一方面是受試者的安全風(fēng)險，另一方面是研究失敗的風(fēng)險。

       “復雜的研究設計可能會(huì )搞不清患者出現的不良反應是由哪個(gè)試驗藥引起的，可能不能及時(shí)終止某個(gè) ‘顯然無(wú)效’產(chǎn)品的臨床研究，這些都會(huì )給患者造成傷害。”陳剛提到。

       陳峰在介紹富集設計的方法時(shí)也提到該設計的風(fēng)險，由于縮小了產(chǎn)品的適應癥范圍，可能會(huì )減少潛在獲益的病人群體，從而造成產(chǎn)品上市后的推廣困難及患者獲益損失，這是在應用新型研究設計時(shí)需要考慮的問(wèn)題。因此，富集試驗完成后，還有很多問(wèn)題需要后續的臨床試驗去解決。

       同時(shí)張維提到，新型研究設計的實(shí)施一定要顧及臨床運營(yíng)方面的難度。簡(jiǎn)單地講，有些新型設計統計上很優(yōu)雅，但會(huì )給申辦方和研究者增加不少的工作量，如果不事先計劃好運營(yíng)方面的細節，可能會(huì )導致研究質(zhì)量受損，甚至執行不下去。總而言之，新型研究設計在統計學(xué)Ⅰ、Ⅱ類(lèi)錯誤以外的因素也是要認真考慮的。

       陳剛建議在復雜設計的臨床研究開(kāi)始之前，要做好新產(chǎn)品的First in Human研究，為新型研究設計提供充分的科學(xué)證據，事先制定研究有效區間的上限和下限。陳峰則提出不是所有的研究都適合采用新型研究設計，需要有理論基礎作支撐，例如靶點(diǎn)富集設計，要有靶點(diǎn)突變準確的流行病學(xué)數據。最后也是最關(guān)鍵的一點(diǎn)，各專(zhuān)家一致提出，要在研究開(kāi)始之前把可能的風(fēng)險都考慮周全，并制定嚴密的實(shí)施方案。夏結來(lái)將此總結為“藝高人膽大”。

       變：監管部門(mén)積極溝通分擔風(fēng)險

       對于新型臨床研究設計，國內外的監管部門(mén)都加強了與企業(yè)之間的溝通。

       “FDA積極與采用新型研究設計的企業(yè)和產(chǎn)品召開(kāi)Pre IND Meeting，中國的CDE如今也對新型臨床研究設計抱著(zhù)開(kāi)放溝通的態(tài)度，”陳剛認為：“由于設計的復雜性，可能導致病人安全性問(wèn)題增加，因此申辦方要緊密與監管部門(mén)溝通，CDE現在不會(huì )因為對方案有疑慮就把申報資料退回去，在研究開(kāi)始前申辦方應該和監管機構就關(guān)鍵問(wèn)題達成一致意見(jiàn)。”

       溝通是監管部門(mén)和申辦方互相探討學(xué)習的過(guò)程。何崑表示，正因為企業(yè)不斷向FDA遞交新型臨床研究的設計方案，FDA才有機會(huì )對新方案制定相應的審評指南。CDE當前也很關(guān)注各種新型研究的設計，國內企業(yè)也應該積極和審評部門(mén)溝通。

       新型研究設計的出現，正在推動(dòng)統計學(xué)和監管科學(xué)繼續進(jìn)步。