全球目前有接近5000萬阿爾茨海默?。ˋD）患者，而隨著世界人口的老齡化，據(jù)估計AD患者的數(shù)目在2060年將幾乎翻三倍，達到1.4億。如果創(chuàng)新有效療法能夠?qū)D發(fā)病時間延緩5年，到2050年，它們可能將患者的數(shù)目和護理這些患者的社會負擔降低40%。
然而，在AD藥物研發(fā)的戰(zhàn)場上，挫折遠遠多于成功。今年3月，渤健的抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體aducanumab在3期臨床試驗中因為療效問題提前終止試驗。在后期臨床試驗中，基于Aβ假說的治療方法紛紛“折戟沉沙”，讓業(yè)界人士也在不斷反思。我們對AD致病機理的理解是否存在偏差？
今日，阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation，ADDF）發(fā)布了2018年阿爾茨海默病臨床試驗報告（2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report）。從這款報告中我們看到了一個可喜的研發(fā)趨勢：處于臨床開發(fā)階段的102種在研AD療法中，大多數(shù)（74%）靶向Aβ和tau蛋白以外的創(chuàng)新靶點。超過半數(shù)的在研療法處于2期臨床試驗中 （數(shù)據(jù)截至2018年10月3日）。今天藥明康德的內(nèi)容團隊將與讀者分享這一報告的精彩內(nèi)容。
在研療法的靶點趨向多元化
報告指出，目前有超過220個治療AD的臨床研究，包括102種改變疾病進程的潛在治療方法。74%的潛在療法聚焦于Aβ和tau蛋白以外的創(chuàng)新靶點。而其中的一個主要方向是與衰老生物學（aging biology）相關(guān)的多種靶點。
我們知道對于大多數(shù)AD患者來說，年齡是患病的風險因子。因此，理解衰老的大腦為何更容易患上AD，以及將從衰老生物學中發(fā)現(xiàn)的科學洞見轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新療法，將成為未來AD藥物研發(fā)的重心之一。
今年年初在Neurology發(fā)表的一篇綜述表明，衰老會導(dǎo)致炎癥水平升高，自噬活動和清除錯誤折疊蛋白能力的下降，線粒體和新陳代謝障礙，神經(jīng)突觸丟失和功能失常，以及心血管障礙和表觀遺傳學變化等多種身體變化。針對這些導(dǎo)致大腦更為脆弱的變化，多項在研療法已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段。
在102種潛在療法中，63%的療法已經(jīng)進入2期臨床階段，意味著這些療法通過了最初的安全性檢測，它們治療AD的療效正在接受檢測。如上所述，針對與衰老相關(guān)的不同靶點的療法在2期臨床試驗中占據(jù)了主要位置。其中，與神經(jīng)保護（neuroprotection）和神經(jīng)突觸活性相關(guān)的療法總共有35種，占所有處于2期臨床階段在研療法的54%。學術(shù)機構(gòu)/非營利組織和中小型生物科技公司在研發(fā)AD療法方面做出了重大貢獻。79%的2期臨床試驗和70%的3期臨床試驗由這些研發(fā)機構(gòu)進行。
除了這102種潛在療法以外，正在進行的臨床試驗還在檢驗15種減輕患者癥狀的在研療法。AD患者除了認知能力下降以外，還可能出現(xiàn)失眠、抑郁、煩躁、情緒激動等**癥狀。緩解這些癥狀對改善AD患者和護理人員的生活質(zhì)量至關(guān)重要。
在患者出現(xiàn)AD癥狀之前進行干預(yù)，預(yù)防AD癥狀的出現(xiàn)也是防治AD的重要一環(huán)。有些人的家族史或者基因組信息等因素顯示他們患上AD的風險升高。對于他們來說，提早干預(yù)可能降低發(fā)病風險。目前有14款預(yù)防性療法處于臨床試驗階段。
開發(fā)可靠生物標志物是助力新藥研發(fā)的關(guān)鍵
報告特別強調(diào)了生物標志物在AD療法研發(fā)中的重要性。隨著在研療法開始靶向Aβ和tau蛋白以外的創(chuàng)新靶點，我們更需要客觀、精確、具有可重復(fù)性的生物標志物來衡量體內(nèi)生理過程的變化。生物標志物的重要性已經(jīng)在其它領(lǐng)域中得以證實。以心血管疾病為例，最常用的生物標志物是血檢中的血清膽固醇水平。這一簡易測試不但能夠發(fā)現(xiàn)高風險患者，而且可以指導(dǎo)對療法的選擇，它的出現(xiàn)給心血管疾病的治療帶來革命性的變化。
過去，對AD的診斷通常使用在醫(yī)生診所進行的認知能力檢測。然而這些檢測不能完全確診AD，因為認知能力下降是多種癡呆癥的表現(xiàn)。而且，檢測結(jié)果受到多種主觀和客觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果變化很大。
新一代的診斷手段與認知能力檢測相結(jié)合，能夠更準確地對患者進行診斷。它們包括使用PET掃描成像技術(shù)檢測患者大腦中的Aβ沉積，以及使用脊椎穿刺收集腦脊液，并檢測其中的Aβ和tau蛋白水平。
這些檢測手段可以更準確和客觀地監(jiān)控患者體內(nèi)生物標志物的變化，從而為評估在研療法的效果提供重要信息。例如，如果在研療法旨在降低Aβ水平，那么PET成像和腦脊液檢測可能在早期臨床試驗中用于判斷療法是否生效，防止無效的療法進入3期臨床試驗。它們同時可以用于篩選加入臨床試驗的患者，降低患者群的異質(zhì)性，同時保證加入臨床試驗的患者最可能從療法中獲益。
然而，目前的創(chuàng)新診斷手段由于可及性和侵入性等原因得不到廣泛的應(yīng)用。而且，隨著更多在研療法靶向Aβ和tau蛋白以外的其它靶點，我們需要全新的生物標志物來檢測像炎癥、線粒體功能等生理過程的變化。
阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會在2018年，與微軟創(chuàng)始人比爾·蓋茨（Bill Gates）先生宣布和亞馬遜（Amazon）創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官杰夫·貝佐斯（Jeff Bezos）先生等人，聯(lián)合建立了資助發(fā)現(xiàn)早期診斷AD方法的診斷加速器（diagnostic accelerator）研究基金。這一項目支持多種新一代早期診斷方法的開發(fā)，其中包括血檢和使用數(shù)字科技開發(fā)的非侵入性診斷技術(shù)。
AD治療的未來：個體化醫(yī)療
在癌癥治療領(lǐng)域，腫瘤學家可以基于患者攜帶的特定基因突變或者生物標志物來選擇個體化療法。報告指出，因為AD發(fā)病機制的復(fù)雜性，影響AD發(fā)病因素的多樣性以及患者遺傳背景的異質(zhì)性，單一療法可能無法有效治療所有患者。個體化療法的治療策略能夠讓醫(yī)生可以根據(jù)患者的特征來選擇合適的療法。例如，炎癥生物標志物水平升高的患者可能更適用于接受降低大腦炎癥的療法，而出現(xiàn)大腦淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)但是沒有異常炎癥表現(xiàn)的患者可能需要使用其它類型的療法。開發(fā)更精準的生物標志物是進行個體化療法的前提。
展望未來，報告表示，隨著我們對AD病理解的逐步深入和正確工具的開發(fā)，我們將能夠更好地設(shè)計臨床試驗，將在研療法更快地帶給患者。在更多種療法和生物標記物的帶動下，我們將迎來“為正確的患者選擇正確的療法”的個體化醫(yī)療時代！
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