狼瘡生物制劑國內獲批對SLE治療意義重大

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作者：強森來(lái)源：藥渡

2019-07-10

近日，由GSK開(kāi)發(fā)用于治療系統性紅斑狼瘡的首個(gè)生物制劑Belimumab，終于在我國獲批，國內狼瘡患者在用藥方面再添重要選擇，治療范疇終迎單抗藥物。要知道，在這之前，我國國內狼瘡患者的治療仍處于使用“傳統激素”+“免疫抑制老藥”階段，故Belimumab的獲批，對于國內狼瘡治療來(lái)說(shuō)，意義重大！

Part 1 系統性紅斑狼瘡疾病簡(jiǎn)介

系統性紅斑狼瘡疾（SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，臨床表現多樣，從典型的器官表現(關(guān)節、皮膚和腎臟)到罕見(jiàn)的肢體畸形(如收縮性肺綜合征)，好發(fā)于育齡女性；SLE全球總患病率近于(1～5)/10萬(wàn)，男女性別比例為1：9。

目前，SLE患者生存率有所提高，其發(fā)病機制目前尚不明確，涉及基因、表觀(guān)遺傳、環(huán)境和激素等諸多因素。SLE患者體內T淋巴細胞異常活化，同時(shí)，B淋巴細胞產(chǎn)生多種自身抗體，從而導致皮膚、心臟、關(guān)節、漿膜、腎臟、神經(jīng)、肺部等多系統、多器官受損，臨床表現多樣。

Part 2 SLE診斷標準&免疫學(xué)標準

SLE的診斷標準

當前，國內對于SLE的診斷標準為11條，即面頰部位紅斑、光敏感、盤(pán)狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關(guān)節炎、神經(jīng)系統異常、免疫學(xué)異常、血液學(xué)異常和抗核抗體異常。

我國在對SLE患者實(shí)施臨床診療時(shí)，使用這一分類(lèi)標準的特異性和敏感性均較高，能夠達到96%左右。但仍需注意的是，使用這一標準在發(fā)病早期無(wú)法起到較好的診斷效果。因此在2009年，ACR會(huì )議上對SLE的分類(lèi)標準進(jìn)行了修訂。在分類(lèi)標準上，將其分為了急性或亞急性皮膚狼瘡表現、口腔或鼻咽部潰瘍、慢性皮膚狼瘡表現、炎性滑膜炎、非瘢痕性禿發(fā)、腎臟病變、漿膜炎、白細胞減少、溶血性貧血。通過(guò)這一方法可在患者發(fā)病早期對其癥狀進(jìn)行較好的觀(guān)察和分析，可對SLE患者起到更好的診斷效果。

SLE的免疫學(xué)標準

在對SLE患者實(shí)施免疫學(xué)診斷時(shí)，其標準為以下6條：1）抗-dsDNA抗體滴度至少為實(shí)驗室標準；2）抗-Sm抗體呈現出陽(yáng)性；3）ANA滴度高于實(shí)驗室標準；4）補體出現了降低：5）狼瘡抗凝物陽(yáng)性/梅毒血清試驗假陽(yáng)性/抗心磷脂抗體為正常水平的至少2倍；6）在確診條件方面，若患者在實(shí)施腎臟病理診斷后確診為狼瘡性腎炎并且出現了抗dsDNA抗體或ANA抗體陽(yáng)性，則能夠被確診為SLE。

另外若患者符合其中的4條診斷標準，也可被確診為SLE。免疫學(xué)診斷標準的敏感性和特異性均較高，可達到90%以上，在臨床診斷中能夠起到較好的診斷效果。

Part 3 SLE激素類(lèi)藥物

對SLE患者而言，激素類(lèi)藥物是首選藥物之一，能夠起到較好的治理效果。但激素類(lèi)藥物需要盡量個(gè)體化，一般為清晨進(jìn)行1次的口服，若患者出現了重要器官受累可加大激素藥物的使用劑量，且激素類(lèi)藥物也會(huì )導致患者出現諸多不良反應，因此在實(shí)際的治療中需關(guān)注到患者的臨床癥狀變化，一旦出現了不良反應需立即停止使用藥物并對其不良反應進(jìn)行針對性的處理，避免不良反應更加嚴重。

Part 4 SLE免疫抑制劑

免疫抑制劑，是當前對SLE患者最為常見(jiàn)的藥物類(lèi)型，能夠較好的控制SLE患者的病情活動(dòng)，也可減少SLE的爆發(fā)和激素類(lèi)藥物的使用劑量。常見(jiàn)的免疫抑制劑通常有硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、羥氯喹、環(huán)孢素、雷公藤總苷和環(huán)磷酰胺等藥物，這些藥物在以往的研究中顯示均可對SLE患者起到較好的治療效果，但這些藥物對癥狀較為頑固的SLE患者無(wú)法起到較好的治療效果，且副作用須格外關(guān)注。

全球狼瘡相關(guān)疾病已上市藥物

附表1 全球狼瘡相關(guān)疾病已上市藥物

Part 5 近日國內獲批上市的Belimumab單抗P

Belimumab單抗，是首個(gè)被美國FDA批準（2011年）用于治療SLE的生物制劑（也是至今唯一一個(gè)），用于自身抗體陽(yáng)性的成年SLE患者的治療。作為全人源化抗BAFF的單克隆抗體，Belimumab單抗通過(guò)與可溶性BAFF結合，減少活化B細胞和漿細胞的數目。

Belimumab單抗的兩項Ⅲ期臨床試驗（BLISS-52和BLISS-76）均達到了以SLE反應指數-5（SRI-5）作為評價(jià)標準的主要終點(diǎn)。BLISS-52試驗顯示，1和10mg/L這2種劑量的Belimumab單抗組SRI-5反應率分別為51%和58%，均明顯高于安慰劑組（44%）。Belimumab單抗可緩解SLE患者癥狀并改善預后，降低其抗dsDNA抗體水平，同時(shí)升高補體水平。BLISS-76試驗也得到了類(lèi)似的結果。另外，疾病活動(dòng)度強、抗dsDNA抗體水平高或補體水平低的患者對于Belimumab單抗更加敏感。研究者對接受Belimumab單抗與標準療法聯(lián)合治療的SLE患者進(jìn)行長(cháng)期跟蹤觀(guān)察后發(fā)現，在長(cháng)達7年的治療過(guò)程中，感染、過(guò)敏反應、惡性腫瘤等不良反應發(fā)生率保持穩定或下降，提示Belimumab單抗長(cháng)期使用具有良好的安全性。

近年來(lái)國內Belimumab進(jìn)行的部分臨床試驗

附表2 近年來(lái)國內Belimumab進(jìn)行的部分臨床試驗

Part 6 國內企業(yè)針對SLE的藥品開(kāi)發(fā)

通過(guò)查找，當前國內對于SLE藥品的開(kāi)發(fā)，具有明確信息的品種不超過(guò)10個(gè)，臨床狀態(tài)為II期，分別是榮昌制藥的RCT-18（靶點(diǎn)BAFF/BLyS）和艾森生物的AC-0058TA（靶點(diǎn)BTK），其他品種對于SLE的臨床處于I期，相關(guān)信息見(jiàn)下表。

國內對于SLE藥品的開(kāi)發(fā)情況