抗氧化劑可實(shí)在是個(gè)大明星。
各種養生、保健以及護膚美容產(chǎn)品里，都能看到它的身影，并且還傳出了具有抗癌的能力。
不過(guò)，事與愿違，今年初我們就報道過(guò)，抗氧化劑維生素E可不能亂吃，要是沒(méi)有相應的基因突變，癌癥風(fēng)險不降反升。
最近一個(gè)瑞典團隊的發(fā)現，再次給用于膳食補充的抗氧化劑：維生素E和N-乙酰半胱氨酸（NAC）一記重擊。他們證實(shí)，這些抗氧化劑能夠促進(jìn)肺癌轉移，相關(guān)研究發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《細胞》上[1]。論文的通訊作者是Martin O. Bergo，第一作者是Clotilde Wiel。
而另一個(gè)美國團隊也獨立做出了類(lèi)似的結果，論文同樣發(fā)表在《細胞》上，通訊作者是Michele Pagano，第一作者是Luca Lignitto[2]。
這兩項研究相互支撐，相互印證，向膳食補充的抗氧化劑開(kāi)出了猛烈的炮火！
抗氧化劑這些年之所以這么火，在于人們對人體內活性氧的恐懼。
這些活性氧確實(shí)很可惡，它們具有很強的氧化能力，能夠破壞細胞內的脂肪酸、蛋白質(zhì)、DNA等物質(zhì)。當然，一般情況下我們也不必過(guò)于擔心，因為細胞能利用過(guò)氧化物酶、還原性物質(zhì)（如維生素E）等，清除這些活性氧。
但是當活性氧過(guò)多時(shí)，那情況就不太妙了，能引發(fā)細胞的衰老和死亡。
活性氧對細胞的殺傷力有多大？事實(shí)上我們生活中常用的殺毒劑，84消毒液、氯 氣、高錳酸鉀，以及洗碗柜里的臭氧等，最終都是通過(guò)產(chǎn)生活性氧來(lái)殺死細菌的。
在人體中，活性氧的增多與很多疾病的發(fā)生有關(guān)，如動(dòng)脈硬化、高血壓、白內障等。
并且，過(guò)去幾十年，人們還認為活性氧會(huì )促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。
所以，乍一看，補充抗氧化劑（還原性物質(zhì)）抵消掉可惡的活性氧似乎也在情理之中。
可是，活性氧既然是一把能殺菌、殺自身細胞的利劍，那它同樣也能殺癌細胞。實(shí)際上，活性氧是人體處決自身叛變分子——癌細胞的武器。
已有科學(xué)家發(fā)現，活性氧是能限制癌癥的發(fā)展，而補充抗氧化劑則會(huì )幫癌癥掃除這個(gè)障礙[3]。
并且，他們還在小鼠中證實(shí)，維生素E和NAC能促進(jìn)原發(fā)肺癌的進(jìn)展[3]。當然，前提是Kras2基因發(fā)生了突變。
對于癌癥來(lái)說(shuō)，其最可怕的一點(diǎn)就是轉移了。
抗氧化劑會(huì )促進(jìn)癌癥進(jìn)展，那是否也會(huì )影響癌癥轉移呢？目前還沒(méi)有人研究過(guò)。
這是一個(gè)迫切需要闡明的問(wèn)題。
Martin團隊的研究人員，在Kras2 單突和Kras2 p53雙突的肺腺癌小鼠模型中進(jìn)行了測試。
他們給肺腺癌小鼠喂食了一周的抗氧化劑（維生素E或NAC），發(fā)現這些吃抗氧化劑的腫瘤小鼠，淋巴結轉移的發(fā)生率是對照組小鼠的6-7倍！不僅如此，抗氧化劑還會(huì )促進(jìn)肺腺癌的遠端轉移。
研究人員分別將抗氧化劑組和對照組小鼠的癌細胞分離出來(lái)，在體外擴大培養，發(fā)現吃過(guò)抗氧化劑小鼠的癌細胞具有更強的侵襲性和轉移能力。
當將它們通過(guò)靜脈注射進(jìn)小鼠體內后，發(fā)現抗氧化劑組的癌細胞遠端轉移能力遠強于對照組，在肝 臟、腎 臟、心臟和胸腔都形成了大量的轉移灶，并且進(jìn)入淋巴結。
也就是說(shuō)，抗氧化劑讓癌細胞變得更加可怕了。
為什么吃了抗氧化劑的小鼠的癌細胞，會(huì )變得這么可怕呢？
研究人員趕快對它們進(jìn)行了檢測。
首先要檢測的當然是活性氧水平。不出意外，這些癌細胞的活性氧水平要更低，這樣看來(lái)，確實(shí)是抗氧化劑的“功勞”。
后面，他們經(jīng)過(guò)一系列的實(shí)驗揭示了抗氧化劑促進(jìn)癌細胞轉移的機制。
原來(lái)，抗氧化劑會(huì )清除細胞內的活性氧，并且降低細胞內游離血紅素的水平，而這會(huì )使一個(gè)叫BACH1的蛋白的免于降解，增加其積累，而B(niǎo)ACH1蛋白能夠增強糖酵解途徑[4,5]。
作者提到，BACH1蛋白增強糖酵解途徑后，會(huì )增加乳酸的分泌，誘導周?chē)】导毎牡蛲觯⒋龠M(jìn)細胞外基質(zhì)的降解，創(chuàng )造癌細胞轉移的有利條件；而糖酵解途徑中的副產(chǎn)物，如丙酮醛等，會(huì )增強上皮-間質(zhì)轉化；此外，糖酵解產(chǎn)生的更多的ATP，還會(huì )為細胞骨架提供能量，增強癌細胞的運動(dòng)能力。
這些都會(huì )促進(jìn)癌細胞的轉移。
此外，BACH1蛋白早就被發(fā)現在肺腺癌患者中有高表達，并且與更差的預后有關(guān)。
這都說(shuō)明，抗氧化劑可以通過(guò)增加BACH1蛋白的積累，促進(jìn)癌癥轉移。
而同期發(fā)表在《細胞》上的另一項研究，也證實(shí)BACH1蛋白會(huì )促進(jìn)肺腺癌細胞的轉移。并且，他們還發(fā)現，在人類(lèi)肺癌中出現頻率達到30%的Keap1 或 Nfe2l2 突變，也會(huì )增強BACH1的水平，進(jìn)而通過(guò)其下游的信號通路，促進(jìn)肺癌轉移。
因此， 這兩個(gè)研究實(shí)際上在BACH1蛋白上交匯了，都揭示了肺癌轉移的重要機制。
他們發(fā)現的機制，將為肺癌的治療提供新靶點(diǎn)。
參考資料：
[1] Clotilde Wiel et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell, 2019, 178, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005
[2] Luca Lignitto et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell, 2019, 178, 1–14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003
[3] K L G, Ibrahim M X, Wiel C, et al. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(308).
[4] Gozzelino R, Jeney V, Soares M P, et al. Mechanisms of cell protection by heme Oxygenase-1[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2010, 50(1): 323-354.
[5] Zenkekawasaki Y, Dohi Y, Katoh Y, et al. Heme Induces Ubiquitination and Degradation of the Transcription Factor Bach1[J]. Molecular and Cellular Biology, 20a07, 27(19): 6962-6971.
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