CAR-T細胞療法被譽(yù)為治療某些血液腫瘤的突破口，它能夠將患者自身免疫細胞轉化為抗癌武器。但是，如何更好地管控CAR-T細胞相關(guān)最常見(jiàn)的急性副作用細胞因子釋放綜合征，仍然是繼續解決的一個(gè)難題。
日前，德國的一個(gè)研究小組在百時(shí)美施貴寶白血病藥物Sprycel中找到了可能的解決方案。
維爾茨堡大學(xué)醫院的科學(xué)家表示，Sprycel可以迅速起效，暫時(shí)停止小鼠CAR-T細胞的活動(dòng)，使動(dòng)物免于可能致命的細胞因子釋放綜合征。發(fā)表在《科學(xué)轉化醫學(xué)》雜志上的研究結果表明，這種藥物可以用作CAR-T細胞治療的開(kāi)關(guān)。
細胞因子釋放綜合征是由于CAR-T細胞和先天免疫細胞釋放的炎性分子而引發(fā)的。目前可用于控制細胞因子釋放綜合征的治療方法既不能完全控制CAR-T細胞功能，也不能終止抗癌過(guò)程。CAR-T細胞免疫療法應答率顯著(zhù)，但在治療過(guò)程中經(jīng)常會(huì )出現嚴重的**作用，其中細胞因子釋放綜合征是發(fā)生最頻繁、癥狀最突出的急性不良反應，嚴重時(shí)可危及生命。
CAR-T療法含有CD8+殺傷T細胞和CD4+輔助T細胞。試驗中，維爾茨堡大學(xué)醫院的研究人員發(fā)現，Sprycel可以通過(guò)干擾一種名為L(cháng)CK的酶來(lái)鎖定這兩種類(lèi)型的CAR-T細胞，使其處于非活動(dòng)狀態(tài)，從而防止它們產(chǎn)生導致細胞因子釋放綜合征的炎癥分子。據該團隊稱(chēng)，這種封鎖持續了七天，患者也沒(méi)有出現任何其他癥狀。
據悉，Sprycel是一種第二代酪氨酸激酶抑制劑旨在幫助抑制BCR-ABL，這是一種在大多數慢性髓細胞白血病（CML）患者和部分ALL患者的費城染色體突變上發(fā)現的異常蛋白，它可以觸發(fā)受損或未成熟白細胞的過(guò)度產(chǎn)生。通過(guò)靶向BCR-ABL蛋白，Sprycel可以減少體內受損白細胞的數量，從而產(chǎn)生更多正常細胞。在美國，Sprycel于2019年1月獲批，聯(lián)合化療一線(xiàn)治療Ph+ALL兒科患者，此次批準也標志著(zhù)Sprycel在美國批準的第二個(gè)兒科白血病適應癥，同時(shí)也使該藥成為首個(gè)也是唯一一個(gè)用于Ph+ALL兒科患者的第二代酪氨酸激酶抑制劑。
Sprycel關(guān)閉后可以重新開(kāi)啟嗎？研究人員從細胞培養物中仔細地移除了Sprycel，發(fā)現CAR-T細胞迅速重新開(kāi)始起效并開(kāi)始殺死靶細胞。研究報告稱(chēng)，在7小時(shí)內，CAR-T細胞在分解靶細胞時(shí)已恢復全部的抗癌攻擊能力。
該研究的資深作者M(jìn)ichaelHudecek及其同事將Sprycel的抑制作用與地塞米松進(jìn)行了比較，地塞米松是一種常被用于通過(guò)全身免疫抑制來(lái)控制CAR-T細胞的類(lèi)固醇。對比試驗的結果表明，Sprycel可以立即完全停止CAR-T活動(dòng)，而地塞米松的作用速度則相對較慢，僅表現出部分抑制的作用。
為了驗證這些發(fā)現，德國團隊還使用了淋巴瘤小鼠作為試驗模型。研究小組發(fā)現，在CAR-T輸注后，迅速將Sprycel給予小鼠亞群，這樣做可以防止70％的小鼠死于細胞因子釋放綜合征，而只有25％的未治療小鼠中只有25％能夠在細胞因子釋放綜合征中存活。停用Sprycel后，小鼠體內的CAR-T細胞也迅速恢復，展現出了抗淋巴瘤的活性。
目前，科學(xué)家們正在研究CAR-T療法在血癌方面的治療潛力，因此如何能夠有效地控制可能危及生命的并發(fā)癥顯得十分重要。由南加州大學(xué)領(lǐng)導的研究人員最近使用了一種嵌合抗原受體變種，他們認為這類(lèi)變種產(chǎn)生的細胞因子水平較低。意大利SanRaffaele醫院和紐約MemorialSloanKettering的研究人員則發(fā)現，安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療Kineret可能是控制細胞因子釋放綜合征的有效方法。
目前來(lái)看，Sprycel可以作為一種很好的急救藥物，快速關(guān)閉接受CAR-T輸注的患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征的風(fēng)險。Hudecek團隊在研究中表示，該藥物對CAR-T細胞的快速起效和完全但可逆的控制，使其成為一種有吸引力的治療選擇，因為很多臨床情況下，患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征只是短暫的。
更重要的是，在規定的時(shí)間間隔內使用Sprycel也可能起到第二個(gè)作用：保護CAR-T細胞以免喪失攻擊能力。當細胞參與慢性信號傳導時(shí)，會(huì )導致CAR-T細胞疲勞，從而限制或降低癌細胞的殺傷能力。研究人員表示，Sprycel可以通過(guò)讓細胞短暫休息來(lái)預防T細胞衰竭。
參考鏈接：PressingthepausebuttononCAR-TcellswithBristol-Myers’leukemiadrug
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