自2015年仿制藥一致性評價(jià)政策一錘落地。大批知名企業(yè)開(kāi)始布局市場(chǎng)容量大的產(chǎn)品，如“苯磺酸氨氯地平片”、“阿莫西林膠囊”、“鹽酸****片”等。而后，隨著(zhù)近幾年招標采購模式的轉變，過(guò)評藥品確實(shí)受到各省優(yōu)待，如直接掛網(wǎng)、優(yōu)先使用等。彼時(shí)，國內仿制藥企業(yè)走向競爭白熱化階段。但招標價(jià)格聯(lián)動(dòng)機制的迅速興起，過(guò)評藥品在價(jià)格上“優(yōu)勢”并不大，這讓國內企業(yè)意識到，仿制藥市場(chǎng)盈利的黃金期正在逐漸消逝，而創(chuàng )新藥才是企業(yè)搶占市場(chǎng)的核心籌碼。由此，藥品研發(fā)就成了各大藥企投資的首要項目，而研發(fā)基本思路和基本策略、立題依據等要素直接決定藥品經(jīng)濟價(jià)值、技術(shù)價(jià)值的關(guān)鍵。

       鑒于此，作為北京培優(yōu)創(chuàng )新醫藥生物科技有限公司科學(xué)總監、首席咨詢(xún)師張哲峰教授在“2019中國醫藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展大會(huì )暨第四屆中國醫藥研發(fā)?創(chuàng )新峰會(huì )”上從技術(shù)審評角度分析藥品研發(fā)的立題依據，并對當下改良型創(chuàng )新藥的研發(fā)現狀進(jìn)行了具體的分析。

       1.藥品研發(fā)的基本思路和基本的策略

       2015年出臺的化學(xué)藥品注冊分類(lèi)改革方案，這個(gè)方案可以說(shuō)當前做藥品研發(fā)、藥品評價(jià)的法規性的指導性的文件，在這個(gè)文件當中，實(shí)際上對創(chuàng )新藥、改良藥，以及仿制藥做了一個(gè)重新的定義。這個(gè)新的定義在內涵和外延上和國際上更加的接軌，比如說(shuō)對新藥來(lái)講，一定是一個(gè)全球性，是國內外都沒(méi)有上市一個(gè)新的化合物，更重要的體現在臨床治療方面，新藥應該是解決新適應癥治療的問(wèn)題。比如改良型新藥，其強調了臨床優(yōu)勢，改良的變化。而仿制藥對原研藥在臨床治療方面，具有可替代性。

       所以，對于藥品的研發(fā)來(lái)講，關(guān)鍵要素就4個(gè)字：新、同、優(yōu)、實(shí)。在藥品的研發(fā)、藥品的注冊申報，有3個(gè)基本的類(lèi)型：創(chuàng )新、改良和仿制，不同類(lèi)別研發(fā)的目標不同、研發(fā)的特點(diǎn)不同的，研發(fā)的基本的思路也是不同的，比如說(shuō)創(chuàng )新藥，其研發(fā)目標一定是要解決臨床方面還沒(méi)有解決的臨床需求，一定是基于臨床的需求開(kāi)發(fā)的。在這個(gè)目標下，我們需要考慮的問(wèn)題，如研發(fā)思路和研發(fā)策略？明確某個(gè)適應癥在目前的治療中確實(shí)存在未被滿(mǎn)足的需求，在研發(fā)產(chǎn)品多大的劑量、多長(cháng)的療程才能滿(mǎn)足？這些研究都是需要逐步的探索性的研究，動(dòng)物實(shí)驗、動(dòng)物模型是不是提示了這樣的信息？

       同時(shí)，一個(gè)新的化合物，首次進(jìn)入人體，能夠帶來(lái)一定的治療作用。但也不可避免的會(huì )帶來(lái)一些副作用、**反應，這種**反應在多大的劑量下什么樣的人群，有什么措施規避它？這些研究也是通過(guò)逐步的臨床研究實(shí)現的。再比如，研發(fā)產(chǎn)品在療效方面的表現如何，和現有的治療方法相比是不是效果更好？在不良反應方面的表現是什么樣子？哪些是預料之中的、哪些是預期之外的、哪些潛在的不良反應沒(méi)有發(fā)現？這些考量均需要進(jìn)一步的，或者是上市之后還要密切觀(guān)察的。并且，這些獲益和風(fēng)險的綜合評估將決定產(chǎn)品是否可以藥品可以批準上市，及市場(chǎng)效益如何。

       相對的，于仿制藥而言，則完全是另外一種情形。長(cháng)期以來(lái)，原研在臨床上的花費很高，患者的獲得感不強。所以，將大量同療效的、價(jià)格較低的仿制藥推向臨床，是每個(gè)國家對仿制藥的要求。仿制藥研發(fā)的目標就是要替代原研產(chǎn)品，在臨床上使用。則仿制藥的研發(fā)的思路和策略應該說(shuō)是一個(gè)對比的研究思路，要替代原研產(chǎn)品，和原研產(chǎn)品對比物質(zhì)基礎、對比質(zhì)量特征，只有具備了相同的物質(zhì)基礎，一致的質(zhì)量特征，才可以在臨床上替代原研產(chǎn)品。那么，在仿制藥與原研的對比性的研究中，如遵循什么樣的原則，針對什么樣的適應癥，什么樣的劑量，什么樣的療程在治療的過(guò)程中需要哪些關(guān)注，這些信息非常重要，但對于仿制藥不需要重復研究這些內容，它可以直接參考原研藥的部分研究信息。所以仿制藥的研究策略實(shí)質(zhì)就是橋接、對比。而創(chuàng )新藥完全不同，創(chuàng )新藥是探索性的逐步推進(jìn)的研究思路，綜合權衡的策略評估它的上市的必要性。

       再來(lái)說(shuō)說(shuō)改良藥。改良同樣也是基于臨床需求，在現有的藥物的基礎上進(jìn)行改良、改進(jìn)和提升，以解決這個(gè)藥物在臨床使用方面的部分問(wèn)題。這種研發(fā)是在以上市產(chǎn)品的基礎上做的改良，有些研究信息，不需要企業(yè)再重新研究，如活性成分、安全性、有效性等。同時(shí)，可以引用原研數據做改良研發(fā)。所以，改良藥在研究的過(guò)程中具有一些優(yōu)勢，無(wú)論在研發(fā)的哪個(gè)階段，臨床前、臨床的各期實(shí)驗中成功率都比創(chuàng )新藥、比生物藥高很多。并且，從臨床的價(jià)值方面來(lái)講，改良創(chuàng )新要更具有明顯的臨床優(yōu)勢，這是開(kāi)發(fā)者在經(jīng)濟收益上所看重的。再者，從全球研發(fā)背景來(lái)看，開(kāi)發(fā)新分子、新機制、新靶點(diǎn)非常困難，而成功率非常低，回報率、持續的時(shí)間非常長(cháng)。所以，相對于新分子的創(chuàng )新，這種改良創(chuàng )新越來(lái)越受歡迎。尤其是國內的制藥企業(yè)，改良性的創(chuàng )新是一個(gè)極具潛力的方向。

       改良性創(chuàng )新的研究思路、研究策略，實(shí)際上是探索性研究和對比性研究綜合的運用，通過(guò)對比性的研究來(lái)求證改良后的產(chǎn)品和被改良的藥物有哪些方面的功能。一般地，劑型不同會(huì )導致血藥濃度、活性成分等在體內分布、吸收不同。所以，藥物在做改良時(shí)，要評估改良性創(chuàng )新的立題、研發(fā)思路需要從這些方面考慮，即改良的目標是什么？改良和改進(jìn)的風(fēng)險在哪里？這種風(fēng)險是不是控制？通過(guò)什么樣的方式控制？應該控制在什么限度、范圍才合理？這是改良創(chuàng )新方面的一個(gè)基本的思路和基本的策略。

       2.關(guān)于研發(fā)的立題目的和立題依據的討論

       研發(fā)的立題目的和立題依據是建立在對藥品研發(fā)的基本思路和策略有一個(gè)非常清晰地了解。做藥的企業(yè)要明白，創(chuàng )新藥的立足點(diǎn)和出發(fā)點(diǎn)一定是基于臨床需求來(lái)開(kāi)展的。創(chuàng )新一定是針對某個(gè)目的，創(chuàng )新不是目標，而是一個(gè)手段，是要達到這個(gè)目的的手段。在研發(fā)立題之前，對疾病和治療現狀要有一個(gè)了解，如目標適應癥它的特點(diǎn)是什么？流行病學(xué)的情況特征是什么？針對某個(gè)疾病的標準治療手段的效果怎么樣？臨床治療的現狀是什么？現有的治療手段還有哪些缺陷？此外，對開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的作用機制、安全有效性等方面來(lái)評估確定立題目的、立題依據。

       以上考量中，臨床需求是研發(fā)的立題目的和立題依據的關(guān)鍵。然而，哪些具體的情況才可以理解為滿(mǎn)足了為有效解決的臨床需求，比如說(shuō)對于缺乏治療手段或無(wú)有效的治療手段的罕見(jiàn)病領(lǐng)域，其必然存在臨床需求；對于一般疾病無(wú)有效治療，或治療效果不理想、安全性存在問(wèn)題的藥物，其也存在開(kāi)發(fā)的空間。還有一些新發(fā)現的疾病，及藥物療效方面或安全性方面存在嚴重問(wèn)題等亟需解決臨床需求的目的，均是研發(fā)立題的重要因素。

       接下來(lái)，在確定臨床需求之后，如何判斷它？評價(jià)的標準是什么？這是需要考慮的重要問(wèn)題。比如現有的藥物療效不好，臨床迫切需要療效更好的藥物滿(mǎn)足臨床需求。鑒于這種情況下，開(kāi)發(fā)更優(yōu)效的產(chǎn)品，或者是基于新理論的創(chuàng )新藥，其滿(mǎn)足臨床需求的認可度比較高。另外，對于罕見(jiàn)病，嚴重威脅生命的，難以治療的疾病。企業(yè)所研發(fā)的產(chǎn)品，只要表現有效，比安慰劑要好，患者在使用產(chǎn)品之后有相當的收益，其也可認定為滿(mǎn)足臨床需求。

       在對產(chǎn)品的研發(fā)立題上，非臨床方面得到的信息也是非常關(guān)鍵的。比如非臨床安全性研究當中，**反應的劑量、不發(fā)生**反應的的劑量、的劑量等評估立題的參考因素。但同時(shí)，由于機體各異性，綜合評估動(dòng)物實(shí)驗給出的信息不能夠支持進(jìn)入人體實(shí)驗的。

       仿制藥研發(fā)目標是臨床可替代，它的立題一定是要參考其上市基礎、上市年代、上市的國家、疾病譜等具體情況。還有結合產(chǎn)品上市的獲益風(fēng)險權衡，因為早期的獲益權衡比和實(shí)際或有不一樣的價(jià)值。另外，從產(chǎn)品的處方特點(diǎn)來(lái)考慮，這種立項、這種技術(shù)、這種特點(diǎn)能不能實(shí)現原研產(chǎn)品的替代，也是值得關(guān)注的問(wèn)題。

       針對改良創(chuàng )新的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，其改良的基礎可靠性，上市的時(shí)間、地區等等，改良之后的優(yōu)勢，是不是解決了產(chǎn)品目前臨床上的不足？答案是，對原研、對被改良的藥品來(lái)講，具有優(yōu)勢。但是和目前對疾病的標準治療比較，是否仍具有優(yōu)勢？值得思考。雖然對被改良的產(chǎn)品有優(yōu)勢，但是被改良得產(chǎn)品已不是主流的治療，治療效果遠遠達不到主流的治療的效果，這種改良同樣可能也會(huì )面臨著(zhù)一個(gè)立題的問(wèn)題。所以，對于改良會(huì )帶的風(fēng)險，及風(fēng)險的控制，也是在改良階段要考慮的一個(gè)問(wèn)題。

       改良的類(lèi)別一般是對同一個(gè)適應癥來(lái)開(kāi)展的。分子的改良、分子的優(yōu)化是對被改良化合物前藥的開(kāi)發(fā)，或者是改變前藥的特征，也是作為改良創(chuàng )新劃分的依據。比如早前有一個(gè)非常典型的案例，即TDR到TAF經(jīng)過(guò)后續的改良使得理化性質(zhì)得到改善，原本停留在血液里大部分的藥物，逐漸進(jìn)入肝 臟，進(jìn)而在肝 臟發(fā)揮藥理作用，減少毒副作用。因此，這樣的改良藥既保持了同樣的治療效果，又大大減少不良反應，從機理上來(lái)講它是滿(mǎn)足臨床需求的優(yōu)秀案例。另外，在順應性的方面，如某些需要反復長(cháng)期多次給藥的慢性疾病，其開(kāi)發(fā)產(chǎn)品在緩釋作用、精準治療、釋放行為等方面，能有效地滿(mǎn)足該類(lèi)疾病的治療需求，則或是一個(gè)不錯的研發(fā)方向。