“專(zhuān)利，是給天才之火加上利潤之油”，林肯的這句名言，在藥學(xué)領(lǐng)域印證了一個(gè)又一個(gè)十億甚至百億美元分子的成長(cháng)；也有經(jīng)濟學(xué)家稱(chēng)“如果沒(méi)有專(zhuān)利保護，60%的新藥不會(huì )被發(fā)明出來(lái)”。由此可見(jiàn)，通過(guò)知識的公開(kāi)以換取保護，對于新藥的發(fā)展是多么的重要。制藥史上首個(gè)百億美元品種，立普妥，即享受到了專(zhuān)利制度的紅利，但美中不足的是，在以公開(kāi)換取保護方面，做的似乎有些不盡人意，這也是其后期專(zhuān)利糾紛不斷的原因之一。

       1、立普妥（阿托伐他汀）簡(jiǎn)介

       最早由Warner-Lambert公司研制成功，為HMG-CoA還原酶抑制劑，于1997年在美國上市，用于治療高膽固醇血癥和冠心病；2000年，輝瑞公司（當時(shí)已有大批關(guān)于阿托伐他汀的專(zhuān)利）以824億美元并購Warner-Lambert公司；2004年，阿托伐他汀成為歷史上第一個(gè)銷(xiāo)售額過(guò)百億美元的藥物（峰值近于130億美元）；專(zhuān)利期銷(xiāo)售額累計超過(guò)1300億美元。

       2、核心專(zhuān)利分布

       化合物專(zhuān)利，專(zhuān)利號為US4681893，申請時(shí)間1986年5月30日，授權時(shí)間1987年7月21日，自藥品上市后，專(zhuān)利最長(cháng)延長(cháng)至2010年3月24日。

       晶型專(zhuān)利，專(zhuān)利號為US5969156，最早提交時(shí)間為1995年7月17日（即優(yōu)先權日），是一個(gè)“臨時(shí)專(zhuān)利申請”，1996年7月8日提交了正式專(zhuān)利申請，專(zhuān)利期限從正式專(zhuān)利申請日起20年至2016年7月8日；另外加上兒科保護期6個(gè)月，專(zhuān)利保護期的最后時(shí)間為2017年1月8日。

       2002年7月10日，阿托伐他汀相關(guān)的晶型專(zhuān)利在我國授權(申請號：96195564.3，申請日：1996年7月8日)。后經(jīng)歷無(wú)效，一審、二審、直至院，最終被宣布全部無(wú)效。

       PS：本案專(zhuān)利的歐洲同族專(zhuān)利EP848705B被Teva和LEK兩個(gè)公司提出異議，最終于2009年2月25日因為公開(kāi)不充分被撤銷(xiāo)了專(zhuān)利權。本案專(zhuān)利的日本同族專(zhuān)利JP3296564B2也在2012年2月15日被宣告無(wú)效（2010-800235號）。在美國本土，其美國同族專(zhuān)利US5969156A從1999年授權后紛爭不斷，直到2012年2月6日還有有關(guān)該專(zhuān)利的起訴。

       3、國內案件無(wú)效過(guò)程

       2007年初專(zhuān)利權人（輝瑞）向北京市一中院提起民事訴訟，指控北京嘉林藥業(yè)股份有限公司（以下稱(chēng)“嘉林公司”）生產(chǎn)和上市銷(xiāo)售的仿制藥“阿樂(lè )”侵犯了該專(zhuān)利權（原研藥為輝瑞公司的“立普妥”），后原告因證據不足而不得不撤回起訴。

       2007年6月至2008年5月，嘉林公司以及張楚（公益訴訟）先后三次就該阿托伐他汀鈣I型晶體專(zhuān)利權向國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利復審委員會(huì )提出無(wú)效宣告請求。

       復審委組成了擴大的5人合議組審理此案，兩次開(kāi)庭口頭審理此案，并于2009年中旬作出第13582號審查決定，認定本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)沒(méi)有對專(zhuān)利保護的水合物晶體發(fā)明做出清楚、完整的說(shuō)明，因而宣告其全部無(wú)效。

       專(zhuān)利權人不服第13582號審查決定，向北京一中院提起行政訴訟，嘉林公司作為第三人參與該訴訟。一審法院經(jīng)開(kāi)庭審理，于2010年5月14日作出（2009）一中知行初字第2710號行政判決書(shū)，判決維持了第13582號審查決定。

       專(zhuān)利權人不服一中知行初字第2710號行政判決，向北京高院提起上訴，嘉林公司作為第三人參與該上訴程序。在二審法院開(kāi)庭審理時(shí)，專(zhuān)利權人補充提交了一份實(shí)驗報告，意在表明，按照說(shuō)明書(shū)中的一般公開(kāi)和實(shí)施例的具體公開(kāi)內容，能夠制備得到權利要求3限定的、含3摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。二審法院審理后，于2012年5月15日做出高行終字第1489號行政判決書(shū)，判決撤銷(xiāo)一審判決、撤銷(xiāo)第13582號審查決定、判決復審委就第ZL96195564.3號發(fā)明專(zhuān)利重新做出無(wú)效宣告請求審查決定。

       復審委和嘉林公司都不服高行終字第1489號二審判決，分別向人民法院提起再審申請；為了檢驗實(shí)驗報告的實(shí)驗方法和實(shí)驗結論是否正確，嘉林公司還委托北京國威知識產(chǎn)權司法鑒定中心出具了一份司法鑒定意見(jiàn)書(shū)并提交到法院。

       法院經(jīng)過(guò)聽(tīng)證，于2013年底做出（2013）知行字第16號行政裁定書(shū)，裁定本案進(jìn)入正式提審程序。法院于2015年4月16日作出了（2014）行提字第8號行政判決，此案最終被全部無(wú)效。

       4、案件爭議焦點(diǎn)

       本案焦點(diǎn)在于說(shuō)明書(shū)中是否充分公開(kāi)了本專(zhuān)利保護的含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，主要爭議點(diǎn)有以下：

       1）含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13CNMR是否相同？

       2）根據說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內容是否能夠確認該I型結晶阿托伐他汀水合物含有1～8摩爾水？

       3）根據說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內容本領(lǐng)域技術(shù)人員能否制備得到所述含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物？

       5、請求人意見(jiàn)

       本領(lǐng)域公知，晶體的結晶水會(huì )在晶胞中站位，得到不同的晶胞結構，從而必然得到不同的XPRD圖譜和固態(tài)13CNMR。同時(shí)，權利要求1的技術(shù)方案在說(shuō)明書(shū)中未得到充分公開(kāi)；基于類(lèi)似理由，說(shuō)明書(shū)中也未充分公開(kāi)權利要求2的技術(shù)方案。

       權利要求保護含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結晶，但說(shuō)明書(shū)沒(méi)有驗證這8種I型結晶水合物具有相同的XPRD和13CNMR，且無(wú)論基于說(shuō)明書(shū)的一般性公開(kāi)還是基于實(shí)施例的公開(kāi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員都難以制備得到含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。

       說(shuō)明書(shū)僅斷言I型結晶阿托伐他汀水合物能克服無(wú)定型的技術(shù)缺陷，但未通過(guò)定性或定量實(shí)驗數據加以證明，而且，所述缺陷的一部分在本發(fā)明中也同樣存在。另，I型結晶是有可能降低生物利用度的。

       6、權利人意見(jiàn)

       請求人認為晶體與不同結晶水的結晶水合物必然具有不同的XPRD的主張不能成立，有證據證明溶劑化和非溶劑化以及含水量不同的晶體可以具有幾乎相同的XPRD。

       本領(lǐng)域技術(shù)人員基于說(shuō)明書(shū)的內容可以知道，本專(zhuān)利的X射線(xiàn)衍射圖對應的是I型晶體，其含水量可以在一定范圍內變化，權利要求1要求保護的是含有1~8摩爾水的I型晶體。

       請求人沒(méi)有證明水含量不同的晶體其13CNMR必然不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據說(shuō)明書(shū)的內容能夠實(shí)施權利要求2的技術(shù)方案，因此，權利要求2公開(kāi)充分。

       說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了本專(zhuān)利含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的結構及其解析數據，公開(kāi)了其制備方法、制備實(shí)施例及其有益效果。有反證表明，水合物晶體中的水可以以結晶水的形式存在，也可以不以結晶水的形式存在，有專(zhuān)家證言證明本專(zhuān)利屬于后者。

       7、無(wú)效宣告決定要點(diǎn)

       雖然有證據表明對于個(gè)別化合物來(lái)說(shuō)，溶劑化與非溶劑化的結晶會(huì )具有幾乎完全相同的XPRD，但本領(lǐng)域中，大多物質(zhì)的水合物中的水都會(huì )在晶胞中占位而產(chǎn)生不同的XPRD。就某種特定水合物晶體而言，其水合物中的水到底會(huì )不會(huì )占位，水的存在或者含水量的多少是否會(huì )影響其XPRD，在本領(lǐng)域中并沒(méi)有統一的教導。另，本專(zhuān)利未提供相應證據。

       權利要求1～3保護的結晶產(chǎn)品是通過(guò)其組成(阿托伐他汀，水含量)和微觀(guān)結構(XPRD或13CNMR)共同定義的，水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分，但是，說(shuō)明書(shū)中僅聲稱(chēng)其水含量為1～8摩爾，優(yōu)選3摩爾，但沒(méi)有提供任何定性或定量的數據證明其得到的I型結晶阿托伐他汀水合物中確實(shí)包含1～8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水，即使是體的實(shí)施例1也沒(méi)有對其產(chǎn)品中的水含量進(jìn)行測定；而且，從其制備方法的步驟、以及用于表征產(chǎn)品晶型的XPRD和13CNMR數據及譜圖中也無(wú)法確切地推知其產(chǎn)品中必然含有水，更無(wú)法推知其中的水含量為1～8摩爾(或3摩爾水)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內容無(wú)法確認權利要求中保護的產(chǎn)品。

       本案中，制備實(shí)施例所記載的制備I型結晶的方法中使用了I型結晶的晶種，該晶種既是制備方法的原料物質(zhì)之一又是目標產(chǎn)物，這樣的制備方法對于所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言無(wú)疑是死循環(huán)，無(wú)法得到作為原料的I型結晶也不能得到作為目標產(chǎn)物的I型結晶，該制備實(shí)施例本身實(shí)質(zhì)上并未公開(kāi)如何制得I型結晶。

       在這該一般性的制備方法中，某些具體的工藝條件，例如包括結晶操作中最為重要的條件之一~降溫速度，都未提及，需要探索選擇，其間是否需要創(chuàng )造性勞動(dòng)抑或需要過(guò)度勞動(dòng)不得而知，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能否制備得到目標產(chǎn)物是個(gè)疑問(wèn)。事實(shí)上，I型結晶確實(shí)難以制備得到，根據專(zhuān)利權人所提交的證據，在已有I型結晶作為晶種的情況下，重復實(shí)施例1的方法，實(shí)施例1記載了加熱至少10分鐘，而專(zhuān)利權人重復時(shí)實(shí)際加熱10小時(shí)以上。根據已有晶種的制備實(shí)施例尚且如此難以制備該結晶，況乎沒(méi)有晶種缺少具體工藝條件的泛泛制備方法。

       8、院認定

       技術(shù)方案的再現和是否解決了技術(shù)問(wèn)題、產(chǎn)生了技術(shù)效果的評價(jià)之間，存在著(zhù)先后順序上的邏輯關(guān)系，應首先確認本領(lǐng)域技術(shù)人員根據說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內容是否能夠實(shí)現該技術(shù)方案，然后再確認是否解決了技術(shù)問(wèn)題、產(chǎn)生了技術(shù)效果，在不對技術(shù)方案本身是否可以實(shí)現作出確認的前提下，其與現有技術(shù)相比是否能夠解決相應的技術(shù)問(wèn)題，并實(shí)現有益的技術(shù)效果均無(wú)從談起。本案中，二審法院實(shí)際并沒(méi)有考慮本專(zhuān)利權利要求限定的技術(shù)方案的可實(shí)現性，而是首先考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，進(jìn)而考慮與要解決的技術(shù)問(wèn)題相關(guān)的化學(xué)物理性能參數，該審理思路不當，本院予以糾正。

       沃尼爾?朗伯公司主張本專(zhuān)利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中水的性質(zhì)為通道水，在特定的1-8摩爾范圍內變化，不會(huì )對XPRD產(chǎn)生影響。對此，本院認為，現有證據表明本領(lǐng)域對于某種物質(zhì)的水合物中的水到底會(huì )不會(huì )占位，水的存在或含水量的多寡是否會(huì )影響到其XPRD并不存在統一的教導，沃尼爾?朗伯公司應對其上述主張提供證據予以證明。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中僅是聲稱(chēng)本專(zhuān)利中無(wú)水形式和水合形式是等價(jià)的，但Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，還是屬于“水會(huì )占位，會(huì )影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，沃尼爾?朗伯公司并沒(méi)有證據證明。退一步而言，即使如沃尼爾?朗伯公司主張的通道水在水合物中不占位，不影響晶體的XPRD，沃尼爾?朗伯公司也沒(méi)有證據證明本專(zhuān)利權利要求所限定的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水屬于通道水。

       沃尼爾?朗伯公司認可本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中未測定得到的Ⅰ型結晶阿托伐他汀含有多少水，也認可通過(guò)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的圖譜本身不能確定對應的化合物中水的含量，在說(shuō)明書(shū)僅有聲稱(chēng)性結論的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確認本專(zhuān)利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物確實(shí)含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。其次，根據上述嘉林公司提交的證據4和6中對結晶水和水合物的定義，本專(zhuān)利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質(zhì)應為結晶水，不是吸附水。但結晶水中還包括了通道水和進(jìn)入晶格的占位水等，這些不同存在形式的水與晶體結合的緊密程度是不同的，直接決定著(zhù)這些水分子在晶體中存在的穩定性。根據本院查明的本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的相關(guān)記載，滿(mǎn)足嚴格藥物要求和規格、具有更好的存儲穩定性同樣屬于本發(fā)明必須要解決的技術(shù)問(wèn)題，而水合物中含水量和水的存在形式直接影響到上述技術(shù)問(wèn)題的解決。目前沒(méi)有證據證明本專(zhuān)利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中水的具體存在形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的內容無(wú)法確認本專(zhuān)利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物是否可以解決上述技術(shù)問(wèn)題。綜上，水含量的確認對于確認本專(zhuān)利產(chǎn)品而言是必不可少的，與本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題也密切相關(guān)，由于本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)并未對此進(jìn)行清楚和完整的說(shuō)明，故不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規定。

       沃尼爾?朗伯公司在二審中提交天津大學(xué)實(shí)驗報告和在再審中提交證據7、8均用于證明本領(lǐng)域技術(shù)人員根據本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內容能夠制備得到本專(zhuān)利請求保護的產(chǎn)品。但如上所述，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)沒(méi)有對Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水進(jìn)行清楚、完整的說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)從根本上已經(jīng)不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規定，即使沃尼爾?朗伯公司提交的上述實(shí)驗性證據中最終得到的產(chǎn)品經(jīng)測量確實(shí)為I型結晶阿托伐他汀三水合物，也不能改變本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規定的客觀(guān)事實(shí)。

       綜上，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規定，二審判決撤銷(xiāo)專(zhuān)利復審委員會(huì )第13582號決定，適用法律錯誤，依法應予撤銷(xiāo)。依據《中華人民共和國行政訴訟法》第五十四條第(一)項、第六十一條第(二)項和《人民法院關(guān)于執行＜中華人民共和國行政訴訟法＞若干問(wèn)題的解釋》第七十六條第一款、第七十八條之規定，判決如下:一、撤銷(xiāo)中華人民共和國北京市高級人民法院(2010)高行終字第1489號行政判決。二、維持中華人民共和國北京市第一中級人民法院(2009)一中知行初字第2710號行政判決。本案一審案件受理費和二審案件受理費各100元，均由沃尼爾?朗伯有限責任公司負擔。本判決為終審判決。

       參考文獻：

       1. Cortellis

       2.國家知識產(chǎn)權局官網(wǎng)

       3.專(zhuān)利復審委員會(huì )官網(wǎng)

       4.專(zhuān)利ZL96195564.3

       5.法（2014）行提字第8號行政判決

       6.《藥物晶型專(zhuān)利保護》

       7.從阿托伐他汀和來(lái)那度胺專(zhuān)利訴訟案件獲得的啟示~藥物專(zhuān)利中存在的技術(shù)要點(diǎn)隱藏。

       8.降脂藥阿托伐他汀的美國專(zhuān)利保護策略。

       9.阿托伐他汀無(wú)效宣告請求案評析。