在丹尼爾10歲時(shí)，他有望成為一名足球運動(dòng)員，那時(shí)他能夠在25分鐘里跑出5公里的距離。兩年后，他的腿突然開(kāi)始腫脹，出現呼吸困難的癥狀。醫院診斷丹尼爾心臟周?chē)辛馨头e液，并且淋巴液還在繼續滲漏。這就像是在海洋中拯救一條有漏洞的船只。
丹尼爾的男孩雙腿和腹部像是海綿一樣腫脹。他的肺部充滿(mǎn)了積液以至于只能靠著(zhù)氧氣罐勉強維持生命。在接受了一種西羅莫司（雷帕霉素）的免疫抑制藥物治療后，丹尼爾的情況并沒(méi)有好轉。費城兒童醫院（CHOP）兒科肺科專(zhuān)家和應用基因組學(xué)中心主任Hakon Hakonarson博士說(shuō)：“他的情況來(lái)越糟糕，死神正在向他招手。”
為了拯救這個(gè)脆弱的小生命，醫護人員利用現有藥物，重塑自身異常淋巴系統。這是一個(gè)危及生命的罕見(jiàn)疾病實(shí)施精準藥物治療的戲劇性案例。該研究發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
斑馬魚(yú)幫忙找到病因
Hakonarson博士和同事認為找到疾病的基因根源才是丹尼爾唯一的希望。中樞導管淋巴異常可能是由幾種基因突變引起的。因此，他們對丹尼爾進(jìn)行了全外顯子測序。
基因測序結果顯示，十幾個(gè)與淋巴異常相關(guān)的基因看起來(lái)都很正常。但是他的X染色體上缺少了一個(gè)叫做ARAF的基因。這種基因會(huì )產(chǎn)生一種叫做激酶的酶，這種酶能夠將分子添加到細胞的蛋白質(zhì)中。這種物質(zhì)太多會(huì )導致細胞過(guò)度增殖，以至于發(fā)生癌變。
然而，人們從未發(fā)現ARAF突變與淋巴疾病相關(guān)。為了確定這個(gè)基因的缺失是否是丹尼爾患病的的罪魁禍首。科學(xué)家們對斑馬魚(yú)進(jìn)行了基因改造，使其攜帶這種突變。
研究人員通過(guò)將ARAF突變基因插入斑馬魚(yú)的胚胎中來(lái)探索其功能。五天內，斑馬魚(yú)便形成了類(lèi)似的異常淋巴管。這證明了ARAF突變導致淋巴管過(guò)度生長(cháng)。
Christoph Seiler說(shuō)：“隨著(zhù)ARAF基因的突變，這條四分之一英寸長(cháng)的魚(yú)長(cháng)出了淋巴管，淋巴管不斷地生長(cháng)，就像丹尼爾的淋巴管一樣。”
老藥新用，黑色素瘤藥物轉變戰場(chǎng)
治療ARAF突變的藥物有十種。研究人員將藥物放入水中發(fā)現，斑馬魚(yú)在吸收藥物后淋巴管停止擴散，并且沒(méi)有對其他部分造成傷害。
這些藥物都是MEK抑制劑，通常用于黑色素瘤患者。盡管醫生可以為FDA批準的病癥開(kāi)出藥物，但Hakonarson不愿這么做。他說(shuō)：“我們不想冒險給孩子服用一種有毒的成人藥物，除非外部專(zhuān)家認為潛在的好處大于風(fēng)險。”
最終，CHOP腫瘤學(xué)團隊的Jean Belasco博士在獲得FDA的同意許可后給丹尼爾使用了名為trametinib的MEK抑制劑。
在開(kāi)始實(shí)驗治療后的兩個(gè)月內，丹尼爾的呼吸得到改善。開(kāi)始治療三個(gè)月后，他肺部積液開(kāi)始減少，并且脫離呼吸機開(kāi)始進(jìn)行自主呼吸新鮮空氣。MRI顯示他的淋巴管正在重塑。丹尼爾雙腿的腫脹也在逐漸消失。
結語(yǔ)
這項研究是第一個(gè)真正的證據！它證明了一種藥物可以完全重塑整個(gè)器官系統，并為許多患有類(lèi)似淋巴管流動(dòng)障礙的患者帶來(lái)了希望。
現年14歲的丹尼爾已經(jīng)恢復大部分正常活動(dòng)，例如騎自行車(chē)、打籃球以及其他訓練，如舉重和指導足球訓練等。他的母親說(shuō)：“就在兩年多前，丹尼爾必須在家里依靠輪椅接受輔導。現在他回到學(xué)校和朋友們一起活動(dòng)。”
參考資料：
[1] Mutation discovery leads to precise treatment for child with severe lymphatic disorder
[2] The boy was dying. Zebrafish helped save his life
[3] ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor
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