今年2月FDA批準了賽諾菲旗下的Caplacizumab，用于罕見(jiàn)病--獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）的治療。獲得性血栓性血小板減少性紫癜特征是小血管中血液凝固過(guò)多，Caplacizumab是首個(gè)被批準用于該疾病的藥物，也是第一種靶向血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）的藥物，vWF是血液凝固級聯(lián)中的關(guān)鍵蛋白。同時(shí)，Caplacizumab也是FDA批準的第一個(gè)單域抗體，Caplacizumab的獲批是單域抗體這一藥物領(lǐng)域正式走上人類(lèi)疾病治療舞臺的一件標志性事件。
圖一 單域抗體（sdAb、VHH）與傳統抗體（mAb）、重鏈抗體（HCAbs）的比較
單域抗體是一個(gè)新興的藥物研發(fā)領(lǐng)域，對于該類(lèi)藥物，我們經(jīng)歷了一個(gè)熱情增長(cháng)-熱情縮減-重拾信心的過(guò)程。由于在前些年研發(fā)中的許多單域抗體并不像研究人員設想的那樣能夠成功走向上市。包括GlaxoSmithKline和Bristol-Myers Squibb在內的大型制藥集團曾經(jīng)對自己的單域抗體研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)行了大幅削減。但隨著(zhù)Caplacizumab的成功上市，制藥企業(yè)及研究人員對單域抗體的興趣又達到了一個(gè)新的高度，并且興趣越來(lái)越高。
如圖一所示，傳統抗體分子 (mAb) 在結構上是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈組成，此種結構在哺乳動(dòng)物中是非常保守的。1993 年布魯塞爾自由大學(xué)的Hamers-Casterman等發(fā)現并報道了駱駝血液中除了傳統的傳統抗體外還存在另一種類(lèi)型的抗體，與傳統的哺乳動(dòng)物抗體分子結構不同，這種抗體既缺失傳統抗體的輕鏈，也缺少重鏈恒定區的CH1區域，被稱(chēng)為重鏈抗體 (Heavy chain antibody，HcAb)。而單域抗體（single-domain antibody, sdAb）則是一種從駱駝科動(dòng)物血清中提取的僅具有重鏈的抗體的可變區。
研究證明，相對于之前的抗體藥物，單域抗體具有諸多優(yōu)點(diǎn)，至少包括以下幾點(diǎn)：
1. 滲透性好：?jiǎn)斡蚩贵w的穿透能力很強，可以進(jìn)入致密的組織以及結合常規抗體無(wú)法接近的抗原表面，并且多余未結合的單域抗體能夠被快速清除；
2. 易表達：?jiǎn)斡蚩贵w是一類(lèi)相對分子質(zhì)量為12-30 kDa的抗體，具有易組裝和易于在胞內表達的特點(diǎn)；
3. 穩定性高：?jiǎn)斡蚩贵w穩定性高、耐熱性強。一般情況下駱駝源VHH 在低溫環(huán)境下貯藏幾個(gè)月后仍能保持抗原結合能力，且不易被胃腸道酸堿環(huán)境與酶所破壞；
4. 抗原結合力高：?jiǎn)斡蚩贵w具有較小的分子結構和延長(cháng)的可形成暴露凸環(huán)結構的CDR3區，使其能夠滲入到抗原內部一些傳統抗體一般情況下不能識別的抗原位點(diǎn)；
5. 免疫原性低：?jiǎn)斡蚩贵w分子質(zhì)量較小且只有一個(gè)結構域，它不含普通抗體的Fc 段，因此，單域抗體能夠避免由Fc段引起的補體反應。
圖二 上市及在研的主要單域抗體
Caplacizumab最初由Ablynx發(fā)現和開(kāi)發(fā)，Ablynx成立于2001年，旨在開(kāi)發(fā)和商業(yè)化"納米體"。2018年1月，賽諾菲成功擊敗競爭對手諾和諾德，以38億歐元的價(jià)格收購了Ablynx（諾和諾德也曾對收購Ablynx多次報價(jià)）。
圖二列出了Caplacizumab以及其他在研的主要單域抗體藥物，從圖中可以看出，包括賽諾菲、勃林格殷格翰以及默克等諸多制藥巨頭都在該藥物領(lǐng)域有相應布局。各大公司的藥物從臨床前-臨床一、二、三期形成了一個(gè)梯隊。
圖三 抗體藥物研發(fā)各階段分布圖
抗體藥物是一大重要的藥物研發(fā)領(lǐng)域，但從抗體藥物的研發(fā)狀況來(lái)看，從臨床前乃至進(jìn)入臨床后，正真走向上市的比例并不高（圖三）。因此，解決抗體藥物從停研階段和臨床前階段向臨床、上市方向突破為當前抗體藥物研究的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。單域抗體藥物從結構上簡(jiǎn)化了抗體藥物，具有較大的提高抗體藥物開(kāi)發(fā)成功率的潛力。隨著(zhù)第一個(gè)單域抗體藥物--Caplacizumab的上市以及單域抗體的研究不斷深入，單域抗體也必將獲得越來(lái)越多的認可，給藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)了更多的可能。
參考文獻：
1. Nanobody approval gives domain antibodies a boost, nature reviews drug discovery, 2019；
2. Progress of Single-domain Antibodies in Molecular Imaging of Tumors, Cancer Res Prev Treat, 2019；
3. 單域抗體的研究進(jìn)展，Pharmaceutical Biotechnology，2018；
4. Single-domain antibody - advances in research and application, Chinese Journal of Biotechnology, 2018.
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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