勃林格殷格翰（BI）與韓國(guó)醫(yī)藥公司Yuhan近日聯(lián)合宣布，雙方已簽署一項(xiàng)合作與許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)一種首創(chuàng)雙重激動(dòng)劑YH25724，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和相關(guān)肝 臟疾病的治療。
雙方是多年的商業(yè)合作伙伴，Yuhan公司一直在韓國(guó)銷(xiāo)售BI的心血管和代謝產(chǎn)品。此次的新合作，將補(bǔ)充勃林格殷格翰在NASH領(lǐng)域的研發(fā)組合，增加了另一個(gè)潛在的首創(chuàng)機(jī)會(huì)。對(duì)Yuhan公司而言則是首個(gè)生物制劑外部合作，同時(shí)也是韓國(guó)藥企對(duì)外授權(quán)靶向NASH的首個(gè)生物制劑。
根據(jù)協(xié)議條款，Yuhan公司將收到一筆4000萬(wàn)美元的預(yù)付款和近期付款，同時(shí)將有資格獲得高達(dá)8.3億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，同時(shí)將獲得基于所合作產(chǎn)品在未來(lái)凈銷(xiāo)售額的分層特許權(quán)使用費(fèi)。
NASH通常起始于肝 臟脂肪的積累，引起炎癥，最終導(dǎo)致許多患者出現(xiàn)肝纖維化和肝硬化。該病在肥胖和糖尿病患者中的患病率特別高，是一個(gè)目前還沒(méi)有治療藥物的高醫(yī)療需求領(lǐng)域。BI認(rèn)為，在許多情況下，針對(duì)NASH某一個(gè)特征的療法在疾病晚期患者中無(wú)法達(dá)到消除NASH的目標(biāo)。因此，BI建立了一個(gè)全面的項(xiàng)目，開(kāi)發(fā)下一代治療方法，針對(duì)NASH疾病所有三個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素-脂肪變性、炎癥和纖維化。
YH25724是一種融合蛋白，利用另一家韓國(guó)公司Genexine的長(zhǎng)效技術(shù)（HyFc）開(kāi)發(fā)，將GLP-1和FGF21的活性融入一個(gè)生物分子，針對(duì)GLP-1受體和FGF21受體同時(shí)具有激動(dòng)作用。NASH臨床前證據(jù)表明，將腸道衍生激素GLP-1和FGF21結(jié)合時(shí)，具有很高的療效。這款雙重激動(dòng)劑（GLP-1R/FGF21R激動(dòng)劑）有望通過(guò)消除脂肪性肝炎來(lái)減少肝細(xì)胞損傷和肝 臟炎癥，同時(shí)具有直接的抗纖維化作用。
此次合作，是BI在擴(kuò)充N(xiāo)ASH管線(xiàn)方面的最新行動(dòng)。早在2015年，該公司就支付了一筆3100萬(wàn)美元的預(yù)付款，從澳大利亞制藥公司獲得了一款I(lǐng)期臨床資產(chǎn)，這筆交易的總價(jià)值可能高達(dá)5.91億美元。在2017年，BI在數(shù)周內(nèi)連續(xù)達(dá)成2筆NASH合作，分別與Dicerna和Mina Therapeutics達(dá)成了總計(jì)5.67億美元的協(xié)議。
對(duì)Yuhan公司而言，與BI的這項(xiàng)合作也是該公司今年來(lái)第二筆NASH合作。今年1月，吉利德支付一筆1500萬(wàn)美元的預(yù)付款，與Yuhan合作進(jìn)行2款NASH藥物的臨床前開(kāi)發(fā)。之后，吉利德將接管韓國(guó)以外的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，Yuhan將有資格獲得高達(dá)7.7億美元的里程碑款項(xiàng)。
近年來(lái)比較矚目的NASH資產(chǎn)授權(quán)合作
NASH是生物制藥行業(yè)最受關(guān)注的疾病領(lǐng)域之一，但并沒(méi)有帶來(lái)真正意義上的巨額交易。這在一定程度上反映了一種信念，即在該領(lǐng)域管線(xiàn)誕生重磅產(chǎn)品之前還有很長(zhǎng)的一段路要走。這也使得有分析師認(rèn)為，BI此次決定提前支付4000萬(wàn)美元購(gòu)買(mǎi)一個(gè)臨床前資產(chǎn)，看起來(lái)是一個(gè)非常大膽的賭注。
醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma對(duì)近年來(lái)NASH領(lǐng)域的授權(quán)合作進(jìn)行了匯總，此次匯總僅納入了披露協(xié)議條款的NASH交易，同時(shí)也不包括收購(gòu)，例如艾爾建以6億美元收購(gòu)Tobira就是一個(gè)大型的NASH并購(gòu)案例。匯總顯示，臨床前NASH授權(quán)交易數(shù)量占大多數(shù)。當(dāng)然，還有一份更長(zhǎng)的未披露條款的交易清單，盡管這些交易可能涉及的金額較小。而對(duì)于某些后期臨床資產(chǎn)交易，如輝瑞與諾華以及諾和諾德與吉利德之間的合作，尚未披露具體的財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)，也沒(méi)有納入?yún)R總。
根據(jù)匯總，BI在這張表格中異常突出，這不僅僅是因?yàn)樵摴具_(dá)成了多項(xiàng)交易，還因?yàn)檫@些交易涉及到了多種類(lèi)別的化合物。當(dāng)然，在NASH領(lǐng)域，像BI與Yuhan這樣尋求將不同機(jī)制進(jìn)行聯(lián)合實(shí)際上并不新鮮。在未來(lái)幾個(gè)月，將有多個(gè)臨床推進(jìn)更快的療法公布數(shù)據(jù)。
FGF21在脂肪代謝、膽汁和葡萄糖調(diào)節(jié)中起一定作用，對(duì)NASH患者具有潛在有益的全身代謝作用。百時(shí)美施貴寶的聚乙二醇化FGF21藥物BMS-986036的IIb期研究預(yù)計(jì)2020年初獲得結(jié)果。同時(shí)GLP-1激動(dòng)劑具有調(diào)節(jié)血糖的能力，在治療2型糖尿病方面已經(jīng)取得了成功。這類(lèi)藥物也能減輕患者體重，因此在NASH中具有合理的應(yīng)用。今年晚些時(shí)候，諾和諾德將公布長(zhǎng)效GLP-1 Ozempic治療NASH的II期研究數(shù)據(jù)。屆時(shí)，這2種機(jī)制的潛力將會(huì)變得更加明朗。
然而，目前行業(yè)共識(shí)似乎是，需要一種組合療法來(lái)充分利用多個(gè)機(jī)制的聯(lián)合效應(yīng)。例如，諾和諾德在去年就與吉利德簽署了一項(xiàng)協(xié)議，測(cè)試Ozempic與FXR激動(dòng)劑和ACC抑制劑的聯(lián)合用藥。
BI在這一領(lǐng)域的系列交易，也意味著，該公司似乎也相信采用多機(jī)制聯(lián)合應(yīng)用可能是更有潛力的治療方法。BI最早達(dá)成協(xié)議的資產(chǎn)是2015年支付3000萬(wàn)美元預(yù)付款與Pharmaxis合作開(kāi)發(fā)BI 1467335，目前關(guān)于該藥的臨床試驗(yàn)信息很少。當(dāng)然，作為一家私營(yíng)公司，BI沒(méi)有義務(wù)公布自己的計(jì)劃。然而，該公司愿意為獲得早期資產(chǎn)支付大筆資金，這是一個(gè)明確的意圖跡象，表明這家德國(guó)藥企有意在未來(lái)幾年在NASH領(lǐng)域大有所為。
參考來(lái)源：
1、Boehringer Ingelheim Expands Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) R&D Pipeline With New First-in-Class Compound from Yuhan Corporation
2、Boehringer splashes the cash in Nash
3、Boehringer grabs Yuhan’s NASH prospect in $870M biobucks deal
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