近幾年免疫、細胞、基因治療有了很多突破性進展，給許多棘手疾病帶來治愈的希望，尤其是腫瘤和罕見病領域，但有的藥物出現因銷售不佳而退市，商業(yè)的成功不再是藥物成功上市之后隨之而來的，是醫(yī)藥市場整體進入困境，還是上市的藥物并不是真正的好藥？
臨床試驗療效對藥物選擇的影響
臨床試驗的療效終點是評價藥物或醫(yī)療器械相對于對照組（陽性或安慰劑）對臨床試驗人群療效的數值指標。達到主要療效終點指的是在足夠的差值中獲得統(tǒng)計學意義差異。除了在試驗開始前獲得FDA“特殊評估協(xié)議（SPA）”或EMA的同等類型的優(yōu)先審查機制外，監(jiān)管機構通常不會承諾根據申辦方選擇的主要終點批準藥物。
在腫瘤試驗中，總體應答率（ORR）是腫瘤治療的直接反應，但患者的最終生存獲益才是治療目標，所以在確證性試驗中還是以總生存期（OS）作為主要療效終點。資本市場對于這一指標的反應很敏感，例如最近BMS宣布OPDIVO一線但要治療晚期NSCLC的實驗CheckMate-026失敗時，市值縮水了近200億美元。
在其他疾病領域，臨床療效終點與支付者為主導的真實世界用藥選擇間有時候存在差距。例如II型糖尿病藥物的臨床試驗療效終點主要為空腹血糖(FPG) 或血糖蛋白(Hb1Ac)在6或12個月內的降低，但不可忽略的是大血管并發(fā)癥是II型糖尿病患者致死致殘的主要原因，70%以上的患者死于心腦血管疾病而不是糖尿病本身的主要癥狀。
2008年12月，美國FDA頒布了開發(fā)抗II型糖尿病藥物的行業(yè)指南，該指南要求納入評價心血管疾病CVD人群進行心血管結局試驗(CVOTs)以評價安全性。
真實世界的用藥由支付者選擇，降糖市場廣闊且選擇性多，若能顯示額外的一些收益，如體重降低、減少胰島素聯用量、改善主要不良心血管事件等，會更容易贏得市場。在樣本量較小的臨床試驗樣本里并不能顯示MACE的差異，對于藥企而言， 一旦在MACE試驗中獲得成功，區(qū)分的優(yōu)勢就可以為定價較高正名，在公司推廣能力相近的情況下市場銷量會占優(yōu)勢。
在GLP-1激動劑中Liraglutide最早證明有MACE獲益優(yōu)勢，銷量遙遙領先， 但Dulaglutide每周一次給藥提高了便利性使得銷量也很有沖勁，3個SGLT-2抑制劑競爭更為激烈，Canagliflozin一開始銷量領先，但在2017年被FDA加上了會是糖尿病患者腿部和足部截肢的風險更高的標簽，使得銷量下降，所以在2018年銷量被Dapagliflozin暫時領先，同時我們也看到Empagliflozin帶著降低MACE風險標簽沖勁十足。
市場價值不僅源于臨床獲益
2015年先后上市了兩個前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/ kexin 9型抑制劑（PCSK9i），Sanofi/ Regeneron的Praluent（alirocumab）和Amgen的Repatha（evolocumab），作用是通過與LDL受體的結合，從而增加肝細胞表面上的可用LDL受體數量以清除LDL，從而降低血液中的LDL-C水平，被FDA批準用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥患者。這被譽為進入在他汀后降低高膽固醇血癥的新紀元，定價約為每年14,000美元，高定價和高度未滿足的治療市場，當時上市之時被分析師預測為繼立普妥之后的降血脂類藥物的重磅炸 彈。
盡管兩家公司在英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）和市場的壓力下打起價格戰(zhàn)，并在上市2年后通過ODYSSEY OUTCOMES 和FOURIER試驗獲得降低心血管疾病患者需要住院治療的心臟病發(fā)作、卒中和不穩(wěn)定心絞痛風險(Repatha)和全因死亡風險 (Praluent)的適應癥拓展。但目前PCSK9抑制劑主要用于患者無法實現LDL-C降低目標的患者人群，包括患有家族性高膽固醇血癥（FH）人群一級預防，使用耐受劑量他汀但仍患有明顯動脈粥樣硬化性心血管疾病以及LDL膽固醇升高的患者的二級預防。
不可否認PICSK9抑制劑的有效性，但不愿意支付費用的保險公司，醫(yī)生開處方的猶豫，使得市場前景低于這兩家公司的預期，2018年兩家公司繼續(xù)將其價格降至每年5,850美元，銷售額分別增長了47％和72％，但離預期的重磅炸 彈地位還是有不小差距。
兩個已上市的PCSK9抑制劑銷售額
細胞和基因治療有爭議的價格
細胞和基因治療上市之時，由于一次性治療的特殊治療方式和病患人群較少，且療效持續(xù)時間不能確定而引發(fā)爭議。雖然開發(fā)罕見病基因療法，對于新興生技公司而言身，罕見病能帶來的稅收優(yōu)惠和成為被收購目標還是能獲得公司運營商的成功，但就產品本身，如果有價無市也是商業(yè)上的失敗，例如2012年世界上首款獲批的基因藥物格利貝拉（Glybera）上市，但最終在2017年因定價太高（超過100萬美元），而后不得不停止銷售，最終使得前期的大量投入“付諸東流”。
FDA在2017年底批準了第一個基因療法，Spark Therapeutics的Luxturna，基因療法用于由RPE65基因檢測確定的遺傳性視網膜疾病的基因療法，定價為85萬美元（每只眼睛單次劑量為42.5萬美元）。隨后批準的諾華Kymriah和Zolgensma定價分別為47.5萬美元和210萬美元，這些療法加上患者接受治療的其他住院和支持費用，總花費還會增加。
Kymriah銷售額低于預期
諾華強調Kymriah和Spinraza與現有治療標準相比的整體花費是降低的。但一次性付款會成為患者支付障礙，若將支付模型設置為基于治療的反應持續(xù)時間或對患者的治愈時間的年度增量支付，也會對醫(yī)保帶來挑戰(zhàn)，因為醫(yī)保預算本身通常是年度的，而不能在患者的整個生命周期中分配。像英國和中國這樣可密切關注患者支付的中央市場也許可行，但像在美國等國家分散的醫(yī)療保健市場，患者可以自由選擇商業(yè)醫(yī)療保險和在跨地域工作，這對監(jiān)測他們的療效應答持續(xù)時間增加難度，藥物報銷可能會有問題。
監(jiān)管當局對細胞治療的成本效益評估態(tài)度已經有了不少改觀，今年英國國民保健屬(NHS)宣布諾華的Kymriah? CAR-T細胞療法獲得國家健康與護理卓越研究所(NICE)的認可，被納入醫(yī)保，用于治療在復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者和25歲以下急性淋巴細胞性淋巴瘤（pALL）患者。最初在2018年時，NICE并不認為Kymriah在DLBCL中具有成本效益，在進一步的談判降價為28.2萬美元后獲得推薦。同時藥企也在想辦法降低CAR-T療法的成本。
后記
在基于臨床試驗結果獲得官方批準后，藥物要取得商業(yè)上的成功，還將取決于與競爭對手的差異化程度，對疾病治療市場的影響和患者可及性?；蚝图毎葎?chuàng)新療法的到來，不僅是對治療格局的突破，也挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)藥物銷售市場和對成本效益的評價。
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