2018年，美國FDA一共批準了59款新藥，是歷史上的紀錄。2019年迄今已經(jīng)過(guò)去了一半，在過(guò)去的6個(gè)月里，FDA只批準了13款新藥，與去年有著(zhù)不少的差距。許多行業(yè)資深人士也關(guān)注，2019年是否會(huì )像2016年一般，是個(gè)新藥獲批的小年。藥明康德內容團隊根據創(chuàng )新藥物的上市信息，在今天的這篇文章中整理出在2019年下半年有望獲批的新藥。從結果來(lái)看，雖然不如去年59款那么多，但也有望達到35款，達到過(guò)去10年間的平均水平。

       2019年下半年有望獲批的創(chuàng )新療法（數據來(lái)源：公開(kāi)資料，藥明康德內容團隊制圖）

       新藥名稱(chēng)：selinexor

       適應癥：經(jīng)過(guò)多次治療（>3次）的多發(fā)性骨髓瘤患者

       公司：KaryopharmTherapeutics

       Selinexor是一種“first-in-class”口服特異性核輸出抑制劑。它通過(guò)與核輸出蛋白XPO1相結合并抑制其功能，導致腫瘤抑制蛋白在細胞核中聚集。這會(huì )重新啟動(dòng)并且增強這些蛋白的腫瘤抑制功能，從而導致在腫瘤細胞中的特異性細胞凋亡。在名為STORM的2b期臨床試驗中，已經(jīng)對5種療法產(chǎn)生抗性的MM患者（penta-refractory MM）接受了selinexor的治療。試驗結果表明，selinexor能夠在這些對多種療法產(chǎn)生抗性的患者群中達到25.4%的總緩解率。

       雖然FDA咨詢(xún)委員會(huì )在今年2月投票表示，推薦等到檢驗這一療法的3期試驗結果公布之后決定是否批準該藥上市，但是Karyopharm向FDA提供了更多數據，FDA也決定將審評時(shí)間延長(cháng)3個(gè)月，對selinexor的新藥申請進(jìn)行進(jìn)一步的審評。Selinexor能否加快獲得批準上市，本周末可見(jiàn)分曉。

       新藥名稱(chēng)：relebactam + imipenem/cilastatin

       適應癥：易感革蘭氏陰性菌導致的復雜尿路感染和復雜腹腔感染

       公司：默沙東（MSD）

       這是一款由默沙東公司開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新抗生素組合，其中包括該公司的創(chuàng )新β-內酰胺酶抑制劑relebactam和已經(jīng)獲批的亞胺培南（imipenem）/西司他丁（cilastatin）。這一組合療法曾經(jīng)獲得FDA授予的合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）資格和快速通道資格。在名為RESTORE-IMI 1的關(guān)鍵性3期臨床試驗中達到主要終點(diǎn)，在治療對亞胺培南不敏感的細菌感染時(shí)表現優(yōu)秀，而且具有較低的腎 臟**。

       新藥名稱(chēng)：Ferracru

       適應癥：鐵元素缺失癥

       公司：Shield Therapeutics

       Feraccru的活性成分是麥芽酚鐵（ferric maltol），這是一種口服含鐵的化合物，其中的鐵元素可以被腸道細胞吸收并且儲存在身體中，幫助鐵缺乏癥患者恢復鐵元素的正常水平，改善血紅蛋白水平降低和貧血癥等癥狀。Feraccru已經(jīng)在歐盟獲得批準上市，治療鐵元素缺乏癥。

       新藥名稱(chēng)：pexidartinib

       適應癥：癥狀性腱鞘巨細胞瘤

       公司：第一三共（Daiichi Sankyo）

       Pexidartinib是一款創(chuàng )新口服CSF1R小分子抑制劑。CSF1R介導的信號通路是驅動(dòng)滑膜中異常細胞增生的主要因素。這是導致腱鞘巨細胞瘤的主要原因。Pexidartinib同時(shí)也會(huì )抑制c-kit和FLT3-ITD的活性。它曾經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定和孤兒藥資格，它的新藥申請（NDA）也獲得了優(yōu)先審評資格。今年5月，它已經(jīng)獲得FDA咨詢(xún)委員會(huì )的支持。

       新藥名稱(chēng)：upadacitinib

       適應癥：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎

       公司：艾伯維（AbbVie）

       Upadacitinib是第二代JAK抑制劑，對JAK1亞型具有高度選擇性。針對JAK激酶家族的抑制劑已經(jīng)顯示出治療某些炎癥性和自身免疫性疾病（例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和克羅恩病）的功效。Upadacitinib治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的新藥申請已經(jīng)在今年2月被FDA接受，并且獲得了優(yōu)先審評資格。

       在今年六月公布的最新3期臨床數據表明，upadacitinib顯示出優(yōu)秀的長(cháng)期療效，并且優(yōu)于常見(jiàn)療法的表現。

       新藥名稱(chēng)：entrectinib

       適應癥：NTRK融合陽(yáng)性的晚期或轉移性實(shí)體瘤，以及ROS1融合陽(yáng)性的非小細胞肺癌（NSCLC）

       公司：羅氏（Roche）

       Entrectinib是羅氏開(kāi)發(fā)的一款針對NTRK和ROS1基因融合而設計的特異性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。這款”不限癌種“的精準抗癌療法在治療NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中，達到57.4%的客觀(guān)緩解率，而且達到54.5%的顱內客觀(guān)緩解率。它已經(jīng)在日本首先獲批上市。

       Entrectinib的新藥申請也被美國FDA授予優(yōu)先審評資格，用于治療NTRK融合陽(yáng)性的晚期或轉移性實(shí)體瘤患者，以及ROS1融合陽(yáng)性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

       新藥名稱(chēng)：golodirsen

       適應癥：特定類(lèi)型的杜興氏肌營(yíng)養不良癥

       公司：Sarepta Therapeutics

       Golodirsen是Sarepta Therapeutics開(kāi)發(fā)的磷酰二胺嗎啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過(guò)程，旨在引入外顯子53跳躍（exon53 skipping），產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。據統計，約有8%的DMD患者攜帶的基因突變適合外顯子53跳躍療法。今年2月，這款療法的新藥申請已經(jīng)獲得美國FDA授予的優(yōu)先審評資格。

       新藥名稱(chēng)：lefamulin

       適應癥：社區獲得性細菌性肺炎

       公司：Nabriva Therapeutics

       Lefamulin是一種潛在“first-in-class”半合成截短側耳素類(lèi)抗生素。截短側耳素是由側耳菌產(chǎn)生的廣譜二萜烯類(lèi)抗生素。它能夠抑制細菌的蛋白合成，從而達到抑制細菌生長(cháng)的作用。它的作用方式與其它類(lèi)型抗生素不同。Lefamulin的療效在兩項全球性3期臨床試驗中得到驗證。這一療法的新藥申請已經(jīng)在今年2月被FDA接受并且授予了優(yōu)先審評資格。

       新藥名稱(chēng)：NKTR-181

       適應癥：未接受過(guò)阿 片類(lèi)藥物治療的慢性腰痛患者

       公司：Nektar

       NKTR-181是一種長(cháng)效，特異性μ阿 片受體激動(dòng)劑，它能夠在提供強效鎮痛效應的同時(shí)，不產(chǎn)生促使患者上癮和濫用的欣快感。NKTR-181的創(chuàng )新分子結構讓它滲透血腦屏障的速度減緩，從而降低導致欣快感的多巴胺分泌。而且，它有著(zhù)長(cháng)達14個(gè)小時(shí)的半衰期。NKTR-181已經(jīng)在包含2234名患者的15個(gè)臨床試驗中接受檢驗。在包含600名慢性腰痛患者的3期臨床試驗中，NKTR-181與安慰劑相比，達到了顯著(zhù)改善腰痛的主要終點(diǎn)（p=0.0019）。

       新藥名稱(chēng)：fedratinib

       適應癥：骨髓纖維化

       公司：新基

       Fedratinib是JAK2的高度選擇性抑制劑。Fedratinib對JAK2的特異性很重要。因抑制其它負責調節免疫功能JAKs，可能引發(fā)免疫抑制和血小板減少癥。Fedratinib來(lái)自新基以可達70億美元收購的Impact Biomedicine公司，該公司由John Hood博士創(chuàng )立。正是Hood博士與團隊們的努力，使得這款一度被終止研發(fā)的新藥得以起死回生。

       這款在研新藥在兩項臨床試驗中的緩解率達到50-60%之間，幾乎是獲批療法的兩倍。它的新藥申請已經(jīng)獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格。

       新藥名稱(chēng)：tenapanor

       適應癥：便秘型腸易激綜合征

       公司：Ardelyx

       Tenapanor是Ardelyx開(kāi)發(fā)的一款“first-in-class”在研藥物，它通過(guò)抑制或阻斷胃腸道中的NHE3轉運蛋白，減少膳食鈉的吸收。阻斷NHE3會(huì )導致腸道內鈉含量的增加，進(jìn)而導致腸道內液體的增加，使糞便疏松，并最終有助于緩解便秘。而且，臨床前研究表明，tenapanor可能通過(guò)抑制TRPV-1受體，緩解患者的腹痛。這一療法的新藥申請已于去年11月被FDA接受。

       新藥名稱(chēng)：lumateperone

       適應癥：**分裂癥

       公司：Intra-Cellular Therapies

       Lumateperone是一種“first-in-class”強力血清素5-HT2A受體拮抗劑，同時(shí)它是多巴胺受體磷蛋白調節劑（DPPM）。它是突觸前多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，突觸后多巴胺D2受體的拮抗劑。基于多巴胺D1受體的活性它還可以間接調節谷氨酸受體活性。而且它還是血清素再攝取抑制劑。這款藥物能夠對血清素、多巴胺和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)通路同時(shí)進(jìn)行調節。它曾經(jīng)獲得FDA授予的快速通道資格。

       新藥名稱(chēng)：brolucizumab

       適應癥：濕性年齡相關(guān)性黃斑變性

       公司：諾華（Novartis）

       Brolucizumab是一款人源化單鏈抗體可變區片段，能夠以高親和力與所有VEGF-A蛋白結合，抑制它們的功能以及VEGF受體的激活。濕性AMD患者由于黃斑下出現異常血管增生，以及這些血管滲出液體，導致視網(wǎng)膜結構受損。通過(guò)抑制VEGF信號通路，brolucizumab可以抑制新生血管病變的增長(cháng)，清除視網(wǎng)膜積水，改善患者視力。

       在兩項3期臨床試驗中，brolucizumab與標準療法相比，在改善患者視力方面達到非劣效性，在改善患者視網(wǎng)膜積水方面，優(yōu)于標準療法。諾華在今年4月已經(jīng)使用優(yōu)先審評券向FDA遞交了新藥申請，如果獲得批準，有望年末推出這款創(chuàng )新療法。

       新藥名稱(chēng)：ubrogepant

       適應癥：偏頭痛

       公司：艾爾建（Allergan）

       艾爾建公司目前開(kāi)發(fā)的ubrogepant是一種新型的口服降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）抑制劑。CGRP是一種神經(jīng)遞質(zhì)，有擴張血管的作用。CGRP的釋放水平在偏頭痛發(fā)作時(shí)顯著(zhù)升高，被認為是偏頭痛的重要誘因。相比已獲批的注射型制劑，ubrogepant作為口服藥的小分子抑制劑，將在用藥方式上給患者帶來(lái)更大的便利。

       這一創(chuàng )新療法的療效在四項臨床試驗中得到驗證，它的新藥申請已于今年三月被FDA接受，根據艾爾建公司的新聞稿，FDA將在今年第四季度作出回復。

       新藥名稱(chēng)：darolutamide

       適應癥：非轉移性去勢抵抗性前列腺癌

       公司：拜耳（Bayer）

       拜耳開(kāi)發(fā)的darolutamide是一款雄激素受體拮抗劑，它能夠抑制雄激素受體功能和前列腺癌細胞的生長(cháng)。在治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗中，該藥聯(lián)合標準治療顯著(zhù)提升患者的無(wú)轉移生存期，將癌癥轉移或死亡的風(fēng)險降低59%。這一療法的新藥申請已經(jīng)在今年4月被FDA接受，并且授予優(yōu)先審評資格。

       新藥名稱(chēng)：lasmiditan

       適應癥：偏頭痛

       公司：禮來(lái)（Eli Lilly）

       Lasmiditan是一款“first-in-class”口服，特異性血清素5-HT1F受體激動(dòng)劑。它在結構和作用方式上與其它偏頭痛獲批療法不同，而且不會(huì )導致血管收縮。在名為SAMURAI和SPARTAN的3期臨床試驗中，偏頭痛發(fā)作的患者接受了lasmiditan或安慰劑的治療。與安慰劑相比，接受lasmiditan治療的患者在接受第一劑lasmiditan兩小時(shí)之后，偏頭痛消失的患者比例顯著(zhù)升高。這款療法的NDA在去年11月被FDA接受。

       新藥名稱(chēng)：cenobamate

       適應癥：部分發(fā)作性癲癇

       公司：SK Life Science

       Cenobamate是由SK Life Science公司自主研發(fā)，治療癲癇的創(chuàng )新療法。它的作用機制還不完全明確，可能通過(guò)兩種機制起作用：通過(guò)正向調節GABAA受體活性，增強抑制性信號；通過(guò)抑制持久性鈉離子流來(lái)抑制興奮性信號。這款創(chuàng )新療法的新藥申請在今年2月被FDA接受。

       新藥名稱(chēng)：luspatercept

       適應癥：β地中海貧血和骨髓增生異常綜合征造成的貧血

       公司：新基

       Luspatercept是一種可溶性融合蛋白，它由人免疫球蛋白G1的Fc結構域連接修飾后的活化素受體IIB（ActRIIB）的細胞外結構域組合而成。它可能的作用機理是通過(guò)與轉化生長(cháng)因子TGF-β超家族配體結合，起到促進(jìn)紅細胞成熟的作用。這讓它可以用于治療不同疾病導致的貧血，并降低對輸血療法的依賴(lài)。

       這一療法的新藥申請在今年6月被FDA接受，并且對治療β地中海貧血癥這一適應癥授予優(yōu)先審評資格。

       新藥名稱(chēng)：diroximel fumarate

       適應癥：復發(fā)型多發(fā)性硬化癥

       公司：Alkermes，渤健（Biogen）

       Diroximel fumarate是一種口服富馬酸鹽（fumarate）的前體。它在體內能夠被迅速轉化為富馬酸單甲酯。富馬酸單甲酯能夠通過(guò)激活名為Nrf2的轉錄因子減少氧化應激產(chǎn)生的損傷。同時(shí)diroximel fumarate由于其獨特的結構，與已經(jīng)獲批的富馬酸二甲酯相比可能有更好的胃腸道耐受性。在名為EVOLVE-1的關(guān)鍵性3期臨床試驗中，大約700名復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者接受了diroximel fumarate的治療。試驗結果表明，diroximel fumarate的療效與已獲批的富馬酸二甲酯療法Tecfidera相當，并且與Tecfidera相比，患者胃腸道不適的副作用更少。

       新藥名稱(chēng)：RVT-802

       適應癥：小兒先天性無(wú)胸腺癥

       公司：Enzyvant

       RVT-802為一次性治療小兒先天性無(wú)胸腺癥的再生療法，旨在于無(wú)胸腺情況下，復制在健康和功能正常的免疫系統中發(fā)生的“T細胞起始于骨髓干細胞，再轉到胸腺中發(fā)育完全”這一過(guò)程。來(lái)自嬰兒胸腺組織的RVT-802經(jīng)處理和培養后，被植入患者的四頭肌。患者骨髓干細胞遷移至植入的組織產(chǎn)品處，被訓練成具有免疫活性的新生T細胞。隨著(zhù)T細胞生成能力的恢復，可以進(jìn)一步恢復免疫系統的功能，以及恢復身體對抗感染的能力。

       這款創(chuàng )新療法曾被FDA授予突破性療法認定，再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認定，罕見(jiàn)兒科疾病認定和孤兒藥資格。今年6月，它的生物制劑許可申請也獲得了優(yōu)先審評資格，有望在今年12月獲得回復。

       新藥名稱(chēng)：lemborexant

       適應癥：失眠

       公司：衛材（Eisai）和Imbrium Therapeutics

       Lemborexant是一種雙重食欲肽（orexin）受體拮抗劑，是衛材公司內部發(fā)現和開(kāi)發(fā)的小分子化合物，通過(guò)與食欲肽受體的兩種亞型（食欲肽受體1和2）競爭結合來(lái)抑制食欲肽的信號傳遞。在患有睡眠障礙的患者中，調節睡眠和覺(jué)醒的食欲肽系統可能無(wú)法正常運作。在正常睡眠期間，食欲肽系統活動(dòng)被抑制，因此，抑制食欲肽介導的信號，可能促進(jìn)睡眠的開(kāi)始和維持。

       這一療法的新藥申請已經(jīng)在今年3月被FDA接受。

       除了這些療法之外，有些在研新藥雖然預計將在2020年初獲批，但是FDA也有可能提前批準新藥上市。例如，Aimmune公司治療花生過(guò)敏的在研療法AR101。我們期待更多好藥新藥能快速問(wèn)世，為全球患者造福。

       參考資料：

       [1] FDA Accepts for Review New Drug Application (NDA) for Merck’s Investigational Combination of Imipenem/Cilastatin and Relebactam, and Supplemental NDA (sNDA) for ZERBAXA? (Ceftolozane and Tazobactam) . Retrieved July 1, 2019, from https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/FDA-Accepts-for-Review-New-Drug-Application-NDA-for-Mercks-Investigational-Combination-of-ImipenemCilastatin-and-Relebactam-and-Supplemental-NDA-sNDA-for-ZERBAXA-Ceftolozane-and-Tazobactam/default.aspx

       [2] The biotech scorecard for the third quarter: 12 stock-moving events to watch. Retrieved July 1, 2019, from https://www.statnews.com/2019/07/01/the-biotech-scorecard-for-the-third-quarter-12-stock-moving-events-to-watch/

       [3] FDA grants Priority Review to Roche’s personalised medicine entrectinib. Retrieved July 1, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-02-19b.htm

       [4] U.S. FDA Grants Priority Review for Fedratinib New Drug Application in Myelofibrosis. Retrieved July 1, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2019/US-FDA-Grants-Priority-Review-for-Fedratinib-New-Drug-Application-in-Myelofibrosis/default.aspx

       [5] Aimmune Submits Marketing Authorization Application to European Medicines Agency for AR101 for Peanut Allergy. Retrieved July 1, 2019, from http://ir.aimmune.com/news-releases/news-release-details/aimmune-submits-marketing-authorization-application-european

       [6] Intra-Cellular Therapies Announces FDA Advisory Committee Meeting to Review the NDA for Lumateperone for the Treatment of Schizophrenia in Adults. Retrieved July 1, 2019, from https://ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/intra-cellular-therapies-announces-fda-advisory-committee

       [7] Novartis announces FDA filing acceptance and Priority Review of brolucizumab (RTH258) for patients with wet AMD. Retrieved July 1, 2019, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-fda-filing-acceptance-and-priority-review-brolucizumab-rth258-patients-wet-amd

       [8] Allergan Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Ubrogepant for the Acute Treatment of Migraine. Retrieved July 1, 2019, from https://www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/allergan-announces-fda-acceptance-of-new-drug-appl.aspx

       [9] Lilly Submits New Drug Application to the FDA for Lasmiditan for Acute Treatment of Migraine, Receives Breakthrough Therapy Designation for Emgality? (galcanezumab-gnlm) for Prevention of Episodic Cluster Headache. Retrieved July 1, 2019, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-submits-new-drug-application-fda-lasmiditan-acute

       [10] Celgene Corporation and Acceleron Pharma Announce U.S. FDA Accepts Luspatercept Biologics License Application in Myelodysplastic Syndromes and Beta-Thalassemia. Retrieved July 1, 2019, from https://www.drugs.com/nda/luspatercept_190604.html

       [11] ALKERMES AND BIOGEN ANNOUNCE U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION ACCEPTANCE OF DIROXIMEL FUMARATE NEW DRUG APPLICATION FOR MULTIPLE SCLEROSIS. Retrieved July 2, 2019, from https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/alkermes-and-biogen-announce-us-food-and-drug-administration

       [12] Enzyvant Announces FDA Acceptance of Biologics License Application (BLA) and Priority Review Status for RVT-802, a Novel Investigational Tissue-Based Regenerative Therapy for Pediatric Congenital Athymia. Retrieved July 2, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190605005305/en/Enzyvant-Announces-FDA-Acceptance-Biologics-License-Application

       [13] AbbVie Announces New Drug Application Accepted for Priority Review by U.S. FDA for Upadacitinib for Treatment of Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis. Retrieved July 2, 2019, from https://news.abbvie.com/news/abbvie-announces-new-drug-application-accepted-for-priority-review-by-us-fda-for-upadacitinib-for-treatment-moderate-to-severe-rheumatoid-arthritis.htm