日前，輝瑞發(fā)布了杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因治療的早期臨床數(shù)據(jù)，新數(shù)據(jù)引起了外界對其安全性問題的擔心。接受治療的前六人中有一人患急性腎損傷而住院治療，導致分析師認為在DMD基因治療上，輝瑞難敵Sarepta。
近日，在美國佛羅里達州奧蘭多市舉行的PPMD第25屆年會上，輝瑞公布了AAV9基因治療Ib期臨床試驗（PF-06939926）的初步結果。同時輝瑞官網(wǎng)也第一時間發(fā)布了這一消息。這是大家一直以來翹首以盼的結果，在三家同時開展利用AAV基因?qū)胫委烡MD臨床試驗的公司中，輝瑞最晚公布結果。
輝瑞預計，PF-06939926試驗中的患者在接受AAV9基因治療后會發(fā)生免疫反應。所有受試者均檢測到不同程度的中和抗體反應和T淋巴細胞反應。其中1名受試者治療后很快出現(xiàn)了抗體反應伴補體激活，造成了腎損害、溶血和血小板減少。這名患者隨即入住兒科ICU接受了血透及靜脈補體抑制劑治療。11天后患者出院，15天后復查腎功能正常?；谶@一嚴重不良反應，輝瑞暫停了后續(xù)受試者入組（原計劃Ib期臨床試驗入組12名患者），直至進一步評估確認這一基因治療的安全性為止。
從公布的結果看，總體令人滿意。輝瑞基于這一結果已決定跳過II期臨床試驗，在2020年上半年開始全球多中心III期臨床試驗（設立對照組）。共有6名6至12歲的DMD患兒參加了本期臨床試驗，接受一次性AAV9-minidystrophin靜脈治療，分為低劑量組（每公斤體重1╳1014病毒基因組）和高劑量組（每公斤體重3╳1014病毒基因組）。本期臨床試驗為公開標簽，不設對照組。
I期臨床試驗重點關注的首要終點是藥物安全性和耐受性。從結果看，最常見的不良反應是惡心、嘔吐、食欲減退、乏力和發(fā)熱。共有4名受試者報告了這些不良反應，其中3人應用了口服止吐藥，1人住院應用了靜脈止吐藥和補液治療。嘔吐和發(fā)熱癥狀均在2-5天內(nèi)緩解。其他不良反應在1-3周內(nèi)緩解。
有效性是本期臨床試驗關注的次要終點。從接受治療后兩個月復查的肱二頭肌肌肉活檢來看，通過免疫熒光染色，低劑量組的受試者平均38%的肌細胞膜上可見minidystrophin。高劑量組更有69%的肌細胞膜呈陽性表達。通過輝瑞自主研發(fā)，F(xiàn)DA認可的LCMS方法，低劑量組受試者minidystrophin蛋白表達量平均達到正常均值的23.6%，高劑量組則平均達到正常均值的29.5%。
相比之下，其競爭對手Sarepta公司已躍居成為現(xiàn)階段杜氏肌營養(yǎng)不良基因療法開發(fā)領域的領導者。DMD是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩。據(jù)統(tǒng)計，全球平均每3500個新生男嬰中就有一人罹患此病。這種漸進的疾病會緩慢地使孩子們致殘，最終導致死亡。如果病人已經(jīng)到了坐輪椅地步，那么沒有什么選擇可以讓患者可以再站起來，但Sarepta公司的療法在維持上半身力量方面起著關鍵作用，并可能會讓他們在正常的時間里過完整的生活。
即便Sarepta缺乏明確的效力優(yōu)勢，安全問題和試驗延遲足以導致分析師淡化輝瑞未來與Sarepta競爭的機會。William Blair分析師Tim Lugo在看了輝瑞的數(shù)據(jù)之后稱Sarepta為“DMD領域明顯的領軍者”。隨著其他分析師發(fā)表類似評論，Sarepta的股票收漲17％。
Lugo宣稱，在輝瑞和Solid Bio公司的基因療法遭受安全問題的恐慌之后，Sarepta似乎已經(jīng)不存在挑戰(zhàn)者。不過Sarepta的形勢也不容樂觀，比如該公司可能無法建立具有前景的早期數(shù)據(jù)，或者未來其他眾多的競爭對手可能會發(fā)布超過其療效的結果。
參考來源：
1、Pfizer's DMD Gene Therapy Shows Severe Side Effects in Study
2、Pfizer’s DMD gene therapy safety data hand advantage to Sarepta
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