據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年肺癌新發(fā)病例人數(shù)超73萬(wàn)，死亡人數(shù)超61萬(wàn)，五年生存率低至16.1%。95%以上的死亡病例是由于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移造成的。
代謝異常是惡性腫瘤的重要標(biāo)志。致癌基因和抑癌基因的突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的改變，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的代謝，并對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行重塑，增強(qiáng)其生存及增殖能力。
中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所楊巍維博士和中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國(guó)輝博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組近日發(fā)表在《Nature》上首次揭示了糖醛酸代謝通路中的尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）的新功能，為肺癌轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)和阻斷提供了新生物標(biāo)志物和藥物治療靶點(diǎn)。
糖醛酸代謝UDGH酶改變
腫瘤細(xì)胞需要改變代謝的狀態(tài)來(lái)應(yīng)答癌基因信號(hào)通路傳遞的增殖信號(hào)。除此之外，獨(dú)特的生化微環(huán)境會(huì)進(jìn)一步影響腫瘤細(xì)胞的代謝表型，進(jìn)而影響腫瘤的進(jìn)展、治療反應(yīng)和患者預(yù)后。
UGDH促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移機(jī)制的示意模型
研究人員證明，在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活的條件下，鳥(niǎo)苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）在第473位酪氨酸（Y473）處被磷酸化。UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶，它能催化鳥(niǎo)苷二磷酸-葡萄糖（UDP-Glc）生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA），并參與糖胺聚糖的生物合成。
磷酸化的UGDH與HuR結(jié)合，并將UDP-Glc轉(zhuǎn)化為UDP-GlcUA，從而減弱了UDP-Glc介導(dǎo)的對(duì)HuR與SNAI1 mRNA結(jié)合的抑制，增強(qiáng)SNAI1 mRNA穩(wěn)定性和蛋白表達(dá)。Snail (SNAI1編碼)表達(dá)的增加會(huì)進(jìn)而啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和肺癌轉(zhuǎn)移。
此外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，較低的UDP-Glc水平與肺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。他們觀察到轉(zhuǎn)移性腫瘤中的UDP-Glc水平遠(yuǎn)低于原發(fā)性腫瘤。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者血液樣本中的UDP-Glc水平遠(yuǎn)低于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的患者轉(zhuǎn)移率較高，預(yù)后較差。
中國(guó)創(chuàng)新研究有待可期
這些研究結(jié)果揭示了UDP-Glc在肺癌轉(zhuǎn)移中的腫瘤抑制作用，證實(shí)了UGDH通過(guò)增加SNAI1 mRNA 穩(wěn)定性促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，提出了代謝小分子調(diào)節(jié)蛋白功能的新模型，并建立了細(xì)胞代謝與RNA穩(wěn)定性之間的新聯(lián)系，因而意義重大。
這一發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)榉伟┦侵袊?guó)乃至全世界的“第一大癌癥”和“頭號(hào)癌癥殺手”。原發(fā)性惡性腫瘤通?？梢酝ㄟ^(guò)傳統(tǒng)療法如手術(shù)、放療和化療進(jìn)行有效治療。然而，在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)療法對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤的作用有限。因此，揭示腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制為檢測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移提供早期分子標(biāo)志物。如果采取有效的干預(yù)手段，將可能最終改善癌癥患者的預(yù)后。
參考資料：
[1] Uridine diphosphate glucose found to dampen lung cancer metastasis
[2] UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis
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