近日，SpringWorks Therapeutics公司宣布與葛蘭素史克（GSK）公司達(dá)成一項(xiàng)臨床研究合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，SpringWorks公司的在研產(chǎn)品γ分泌酶抑制劑nirogacestat將與葛蘭素史克研發(fā)的抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin（GSK2857916）聯(lián)合使用，評估這一組合治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的效果。
γ分泌酶在切割包括Notch在內(nèi)的多種跨膜蛋白的過程中具有關(guān)鍵的影響，Notch在促進(jìn)硬纖維瘤生長的信號通路激活中發(fā)揮了重要的作用。Nirogacestat是一種口服小分子選擇性γ分泌酶抑制劑。2018年6月，nirogacestat被FDA授予孤兒藥資格，用于治療硬纖維瘤。同年11月，該抑制劑又獲得FDA快速通道資格。
▲Nirogacestat的作用機(jī)制（圖片來源：SpringWorks公司官網(wǎng)）
Belantamab mafodotin是一種靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物，可用于治療復(fù)發(fā)/難治性MM和表達(dá)BCMA的其他晚期惡性血癌。2017年，belantamab mafodotin被美國FDA授予突破性療法認(rèn)定。
研究表明，γ分泌酶可直接切割表達(dá)在細(xì)胞膜表面的BCMA，導(dǎo)致BCMA的細(xì)胞外蛋白域（ECD）從細(xì)胞表面釋放。這可能造成細(xì)胞表面BCMA水平下降，而且釋放的BCMA ECD可能起到抑制BCMA靶向療法的作用。在MM的臨床前模型中，nirogacestat通過抑制γ分泌酶，在增加BCMA細(xì)胞表面表達(dá)水平的同時(shí)，降低可溶性BCMA ECD的水平，從而增強(qiáng)BCMA靶向療法的效果。
“雖然人們在過去十年來在治療MM方面取得了重大進(jìn)展，但對于復(fù)發(fā)/難治性患者仍具有未竟需求”，SpringWorks公司首席執(zhí)行官Saqib Islam博士說，“我們很高興與葛蘭素史克公司達(dá)成合作。我們期待看到nirogacestat和belantamab mafodotin聯(lián)用對MM的潛在效果。”
參考資料
[1] SpringWorks Therapeutics Announces Global Clinical Collaboration with GlaxoSmithKline to Evaluate Nirogacestat in Combination with Belantamab Mafodotin in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved June 28, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190627005196/en/
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