6月27日，安進(jìn)（Amgen）與合作伙伴優(yōu)時(shí)比（UCB）宣布，雙方接到通知，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）對Evenity（romosozumab）治療嚴重骨質(zhì)疏松癥的上市申請給予了“不建議批準”的意見(jiàn)。雙方計劃提交一份書(shū)面通知要求CHMP重新審查。
CHMP表示，此次拒絕批準主要是擔心接受Evenity的患者出現嚴重心臟或循環(huán)系統（例如心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的風(fēng)險增加。“此外，當綜合所有數據時(shí)，接受該藥物治療的75歲以上患者死亡人數更多。由于目前尚不清楚為何該藥似乎會(huì )增加心臟和循環(huán)系統疾病的風(fēng)險，并且沒(méi)有明顯的患者亞組類(lèi)型會(huì )顯示風(fēng)險較低，因此無(wú)法輕易采取降低風(fēng)險的措施，“CHMP說(shuō)。雖然Evenity可有效降低嚴重骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險，但CHMP表示，這種益處“對患有嚴重疾病的患者并不那么令人信服。”
安進(jìn)研究與開(kāi)發(fā)執行副總裁David M. Reese博士說(shuō)，“骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女在發(fā)生骨折后一年的時(shí)間里再次骨折的可能性增加5倍，可能對生活影響巨大。這些患者往往未得到診斷和治療，卻可以從這種每月1次連續12次的新型治療方案中受益，以減少骨折風(fēng)險。我們對委員會(huì )的意見(jiàn)感到失望，并繼續相信Evenity的風(fēng)險獲益評價(jià)是積極的。Amgen和UCB仍然致力于與世界各地的監管機構合作，為需要額外治療骨質(zhì)疏松癥的患者和醫生帶來(lái)Evenity。 “
UCB公司執行副總裁兼骨骼疾病負責人Pascale Richetta博士表示：“我們對CHMP的觀(guān)點(diǎn)感到失望，并堅信已提交的數據集足夠支持Evenity積極的獲益、風(fēng)險特征、以及在改善骨折后護理及降低骨折高危重度骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后女性患者中的應用。我們將與安進(jìn)一起尋求對CHMP意見(jiàn)的重新審查。重新檢查過(guò)程使我們有機會(huì )澄清我們對所提交數據的立場(chǎng)，目的是將Evenity帶給歐盟的骨折高危絕經(jīng)后女性患者。”
Evenity是安進(jìn)與優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開(kāi)發(fā)的首個(gè)抗硬骨素蛋白（sclerostin）單抗。今年1月Evenity在日本收獲全球首個(gè)上市批準，用于降低骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險并增加骨密度。今年4月，Evenity獲得美國FDA批準用于治療骨折高危絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松。此外Evenity在韓國被批準用于骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，在加拿大被批準治療骨折高危絕經(jīng)后女性治療骨質(zhì)疏松癥。
Evenity已在近12000例患者中開(kāi)展3個(gè)關(guān)鍵性III期臨床研究：FRAME（NCT01575834）是一項安慰劑對照研究，入組了7180例存在骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者；ARCH（NCT01631214）是一項陽(yáng)性藥物（雙磷酸鹽）對照研究，入組了4093例之前已發(fā)生一次骨折的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者；BRIDGE（NCT02186171）研究則入組了245例存在骨折高風(fēng)險的男性骨質(zhì)疏松癥患者。
個(gè)人解讀
事實(shí)上這不是Evenity第一次被監管機構拒絕，早在2016年，安進(jìn)帶著(zhù)FRAME研究的數據向FDA遞交上市申請，12個(gè)月后即收到了FDA的complete response letter，要求安進(jìn)整合最新臨床試驗ARCH的結果，重新評估風(fēng)險獲益。
4000人規模的ARCH研究結果給了安進(jìn)一個(gè)巨大打擊。與阿侖膦酸組對照，Evenity組的心血管風(fēng)險增加了30%——比較心血管復合終點(diǎn)事件（MACE）發(fā)生率，Evenity組 2.5%vs 阿侖膦酸1.9%。Evenity曾被視為安進(jìn)骨松領(lǐng)域的重磅藥物Prolia（denosumab）專(zhuān)利到期后的接班人。ARCH結果公布后，Jefferies 的分析師Michael Yee給出了5億美金的峰值年銷(xiāo)售額預估，綜合該藥的心血管風(fēng)險和每月1次不那么便利的給藥方式。Evenity已無(wú)法和20億的Prolia相提并論。
2019年1月16日安進(jìn)/UCB宣布FDA的骨骼、生殖和泌尿藥物咨詢(xún)委員會(huì )（BRUDAC）以18票贊成、1票反對的投票結果，支持批準Evenity用于存在骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性患者骨質(zhì)疏松癥的治療。4月10日Evenity終于獲FDA批準，標簽里將其批準僅限于高危骨折的絕經(jīng)后婦女，并建議醫生限制使用至12個(gè)月。黑框警告內容為：提示該藥可能會(huì )增加心肌梗死（心臟病發(fā)作）、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險。該藥不應在過(guò)去一年內心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者中使用。在其他心血管風(fēng)險因素的患者中，應權衡治療益處是否大于風(fēng)險。如果患者在治療過(guò)程中發(fā)生心臟病發(fā)作或中風(fēng)，應停止Evenity治療。此外，FDA還要求開(kāi)展上市后研究，評估Evenity在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中的心血管安全性，包括一項為期5年的觀(guān)察性可行性研究，隨后可能進(jìn)行一項比較安全性研究。
美國市場(chǎng)Evenity定價(jià)為每劑1825美元，整個(gè)12個(gè)月療程合計21900美元，這一價(jià)格標簽較市面上同樣用于骨松的合成代謝藥物（每日注射一次，持續治療18-24個(gè)月）低34-74%。需要指出的是，患者在完成Evenity整個(gè)療程治療后，應考慮使用抗再吸收劑繼續治療，例如Prolia（denosumab）。
華爾街分析師預計這種藥物的銷(xiāo)售速度不會(huì )特別快。2019年安進(jìn)發(fā)布的前三個(gè)月報告中沒(méi)有公布Evenity單獨的銷(xiāo)售額，但將該藥物被列入安進(jìn)的一個(gè)類(lèi)別中，該類(lèi)別總額僅2300萬(wàn)美元。
針對此次歐盟拒絕批準，外界反應較為冷靜。安進(jìn)周五在股票交易市場(chǎng)幾乎沒(méi)有波動(dòng)。據RBC Capital Markets分析師Kennen MacKay稱(chēng)，對Evenity（romosozumab）的期望是適度的，EMA的拒絕是安進(jìn)的“小挫折”。RBC的MacKay稱(chēng)，“鑒于美國和日本已經(jīng)進(jìn)行了有利的監管審查，我們認為這些公司可能能夠成功地辯論他們的案件，有可能會(huì )獲得更嚴格的標簽，”分析師寫(xiě)道。
持有相反意見(jiàn)的人參照了此前歐盟拒絕Radius公司的案例。2018年Radius公司的abaloparatide在美國FDA已提前1年批準用于用于治療患有骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險的絕經(jīng)后女性情況下，被歐盟拒絕批準，Radius隨后提交第二次審查的申請，被再次拒絕。CHMP給予的拒絕理由是：無(wú)法確定獲益大于風(fēng)險。主要研究未能令人滿(mǎn)意的證明，在絕經(jīng)后女性中abaloparatide可有效預防非椎骨骨折。有兩個(gè)研究中心因為未遵循GCP，獲得的數據不可靠，需要從研究中剔除。此外，從安全的角度，因為絕經(jīng)后女性的心臟疾病風(fēng)險升高，CHMP擔心該藥會(huì )增加心臟風(fēng)險。
參照歐盟在同領(lǐng)域已有的硬核作風(fēng)，我傾向認為此次安進(jìn)/UCB再次申請獲批的可能性怕是兇多吉少。慢病藥物的開(kāi)發(fā)門(mén)檻較其他領(lǐng)域（如腫瘤）高了很多，總是繞不開(kāi)在大規模人群中長(cháng)期用藥的風(fēng)險和獲益綜合評估。從數值上看，ARCH研究里兩組心血管風(fēng)險事件的發(fā)生率為2.5% vs 1.9%，Eventiy組僅提高了0.6個(gè)百分點(diǎn)。但考慮到龐大的骨質(zhì)疏松人群和長(cháng)病程，監管機構的謹慎也可以理解。只是估計今后進(jìn)入慢病領(lǐng)域的企業(yè)會(huì )更加謹慎，研發(fā)熱情恐怕更低了。
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