折戟沉沙：K藥O藥先后在肝細胞癌栽跟頭

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作者：1°C 來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2019-06-25

2019年6月24日，百時(shí)美施貴寶迎來(lái)黑色星期一，重磅臨床試驗CheckMate-459失敗，O藥 vs 索拉非尼未給肝細胞癌患者帶來(lái)顯著(zhù)的總生存期獲益，HR=0.85; p=0.0752。這是繼Checkmate-026后，O藥的又一次重挫。

2019年6月24日，百時(shí)美施貴寶迎來(lái)黑色星期一，重磅臨床試驗CheckMate-459失敗，O藥 vs 索拉非尼未給肝細胞癌患者帶來(lái)顯著(zhù)的總生存期獲益，HR=0.85; p=0.0752。這是繼Checkmate-026后，O藥的又一次重挫。毫無(wú)疑問(wèn)，百時(shí)美施貴寶對該臨床試驗寄予厚望，結果一公布BMS市值便開(kāi)跌，雖然這一備受關(guān)注的臨床試驗仍是失敗，但是O藥為代表的免疫療法在肝癌適應癥上的探索仍是極有意義的一件事！

2019年以來(lái)，已有多個(gè)PD-(L)1單抗在重磅3期臨床試驗中失敗，具體到肝細胞癌適應癥，K藥KEYNOTE-240在肝細胞癌二線(xiàn)治療，O藥CheckMate-459在肝細胞癌一線(xiàn)治療失敗。

本文關(guān)注CheckMate-459，簡(jiǎn)單匯總O藥失敗的那些重磅3期臨床試驗。

一．CheckMate-459：肝細胞癌一線(xiàn)治療

O藥高開(kāi)低走，當初憑借廣泛的適應癥，銷(xiāo)售額連年大漲，但是由于后續肺癌適應癥拓展不順利，銷(xiāo)售額增長(cháng)急速放緩！毫無(wú)疑問(wèn)，CheckMate-459是O藥極為關(guān)注的一個(gè)臨床適應癥拓展，希望憑其挽回頹勢。

CheckMate-459：

NCT02576509, A Randomized, Multi-center Phase III Study of Nivolumab Versus Sorafenib as First-Line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma (CheckMate 459: CHECKpoint Pathway and nivoluMAb Clinical Trial Evaluation 459)

CheckMate-459

2019年以來(lái)，已有多個(gè)PD-(L)1單抗在重磅3期臨床試驗中失敗：

1. K藥，KEYNOTE-240，肝細胞癌二線(xiàn)療法失敗；

2. K藥，KEYNOTE-119，三陰乳腺癌適應癥失敗；

3. K藥，KEYNOTE-062，一線(xiàn)胃癌失敗；

4. O藥，CheckMate-498，膠質(zhì)母細胞瘤失敗；

5. O藥，CheckMate-459，肝細胞癌一線(xiàn)失敗。

二．K藥 VS O藥：K藥將會(huì )榮膺下一代藥王

2019年06月04日，Evaluate Pharma®發(fā)布《World Preview 2019, Outlook to 2024》，并預測，2024年，由于全球生物類(lèi)似藥的陸續上市，修美樂(lè )全球銷(xiāo)售額將受到全面沖擊，交出"全球藥王"榮冠！同時(shí)，可瑞達全球銷(xiāo)售額預計會(huì )突破170億美元，5年復合增長(cháng)率15%，屆時(shí)可瑞達將會(huì )取代修美樂(lè )，榮膺下一代藥王！

O藥失敗的幾個(gè)關(guān)鍵臨床試驗

2019年起，由于K藥已經(jīng)順利攻下了肺癌適應癥，可瑞達在PD-(L)1單抗領(lǐng)域已經(jīng)占據絕對優(yōu)勢地位，K藥將會(huì )完全超越O藥。

O藥：肺癌適應癥一線(xiàn)治療仍未開(kāi)寸土！

Checkmate-026：不幸失敗元氣大傷

Opdivo希望憑借Checkmate-026一舉拿下PD-L1 ≥ 5%患者，但是，臨床數據表明：Opdivo vs 化療，總生存期14.4月 vs 13.2月，無(wú)顯著(zhù)性差異。

后續的分析指出，Checkmate-026與Keynote-042/24有兩處是不同的，1. Opdivo的PD-L1表達量檢測是基于28-8 antibody，Keytruda是基于PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit；2. 另外，Checkmate-026試驗中，化療組中60%疾病進(jìn)展患者接受了Opdivo治療，這無(wú)疑影響了評估結果。

Checkmate-227: 腫瘤突變負荷仍是飽受質(zhì)疑

Checkmate-227提出一個(gè)全新概念，腫瘤突變負荷，數據顯示高腫瘤突變負荷確實(shí)顯示出無(wú)進(jìn)展生存期獲益，但是腫瘤突變負荷與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性仍需進(jìn)一步確認，主要有2點(diǎn)：

1. Opdivo+伊匹單抗組招募入組患者僅139例，與入組目標相去甚遠；

2. 低腫瘤突變負荷組TMB <10 mut/Mb，患者PFS獲益是相近的，Opdivo+伊匹單抗vs 化療，23% vs 22%

因此，EMA要求百時(shí)美施貴寶補充低腫瘤突變負荷組TMB <10 mut/Mb患者總生存期分析材料，同時(shí)FDA將Opdivo+伊匹單抗sBLA審評周期。

Checkmate-227支持完成審批仍是存在風(fēng)險的，但是即便Opdivo+伊匹單抗能夠順利收獲一線(xiàn)療法，Opdivo在肺癌一線(xiàn)中位置扔比較尷尬，尤其是患者腫瘤突變負荷的確定。

O藥：一起期待一線(xiàn)胃癌結果Checkmate-649！

O藥雖已經(jīng)沒(méi)有趕超K藥的機會(huì )和能力，但是O藥仍舊是一款商業(yè)化極為成功的藥物，同時(shí)藥物也給多個(gè)類(lèi)型癌癥患者帶來(lái)創(chuàng )新免疫療法。

2019年，Opdivo值得關(guān)注的幾個(gè)地方

主要是227試驗，Opdivo+chemo vs chemo的生存期數據；

9LA試驗，Opdivo+yervoy+chemo 生存期數據；

Opdivo聯(lián)合伊匹單抗用于一線(xiàn)治療（鱗狀/非鱗狀）NSCLC患者；