日前，在瑞士舉辦的第15屆惡性淋巴瘤國際會(huì )議（ICML）上，致力開(kāi)發(fā)蛋白降解療法的生物技術(shù)公司Kymera Therapeutics宣布，其“first-in-class“在研口服白細胞介素-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）蛋白降解劑KYM-001，在治療攜帶MYD88基因突變的B細胞淋巴瘤時(shí)，將IRAK4水平降低75%，并且在小鼠模型中導致腫瘤消退。
人體內的“泛素/E3泛素連接酶”系統是維持蛋白生成和降解平衡的天然系統，負責啟動(dòng)對調節功能異常、折疊或合成錯誤蛋白的銷(xiāo)毀。通常小分子抑制劑想要發(fā)揮作用，需要阻斷催化位點(diǎn)或者與能夠影響蛋白功能的“口袋”相結合。與之不同的是，靶向蛋白降解劑理論上可以與蛋白上的任何角落結合來(lái)驅動(dòng)對蛋白的降解。
靶向蛋白降解劑的設計理念是，通過(guò)一種具有兩個(gè)活性端的小分子，一端與靶點(diǎn)蛋白相結合，另一端與E3泛素連接酶相結合。借此讓靶點(diǎn)蛋白得以泛素化，隨后即被運送到細胞的“垃圾處理站”——蛋白酶體（proteasome）中降解。
靶向蛋白降解劑具有幾個(gè)潛在優(yōu)勢：
的理論優(yōu)勢是它們能夠讓原先無(wú)法成藥的靶標可以被藥物靶向，而這可能解決各種癌癥細胞中80%的無(wú)成藥性靶點(diǎn)（undruggable targets）。
降解劑化合物通常可溶性?xún)?yōu)異，能夠滲透進(jìn)入細胞，可以口服，并且能夠抵抗代謝過(guò)程的降解，甚至有些可以跨越血腦屏障，治療中樞神經(jīng)系統的疾病。
蛋白靶向降解劑在蛋白被降解后，可以被釋放出來(lái)，繼續靶向其它蛋白，從而迅速降低靶向蛋白的水平。如此有潛力將藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)分離開(kāi)，這意味著(zhù)短暫的降解劑作用可能導致對信號通路的長(cháng)久影響。
MYD88突變在B細胞淋巴瘤的幾個(gè)亞型中比較常見(jiàn)，比如占活躍的B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）病例的30-40％。MYD88突變可導致IRAK4激酶的活化。作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，IRAK4在先天免疫系統中有關(guān)鍵性作用，并且與多種癌癥相關(guān)。IRAK4的非激酶作用是作為骨架蛋白，幫助構建先天免疫系統中的蛋白復合體。所以靶向IRAK4的蛋白降解劑，可能達到完全獨特而且優(yōu)于IRAK4抑制劑的療效。
本次會(huì )議上公布的結果顯示，在MYD88突變體，或MYD88野生型ABC-DLBCL細胞系中，IRAK4降解劑KYM-001能夠以依賴(lài)E3連接酶的方式，對IRAK4進(jìn)行有效降解。在攜帶MYD88/CD79突變的ABC-DLBCL異種移植小鼠腫瘤模型中，KYM-001能讓腫瘤消退，并降低IRAK4水平高達75%。此外，KYM-001與ibrutinib構成的聯(lián)合療法能促進(jìn)腫瘤細胞的凋亡。
Kymera首席醫學(xué)官Jared Gollob表示：“這些數據顯示IRAK4的口服蛋白降解劑，既可作為單藥療法，也可與其它靶向療法互補，治療攜帶MYD88基因突變的B細胞淋巴瘤。這些數據給予了Kymera極大的鼓舞，強烈支持我們對KYM-001進(jìn)行深入的臨床研究。”
參考資料：
[1] Kymera Therapeutics to Present New Preclinical Data for its First-In-Class Oral IRAK4 Degrader in MYD88-Mutant B Cell Lymphoma at the 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.kymeratx.com/press_releases/kymera-therapeutics-to-present-new-preclinical-data-for-its-first-in-class-oral-irak4-degrader-in-myd88-mutant-b-cell-lymphoma-at-the-15th-international-conference-on-malignant-lymphoma/
[2] Kymera rolls out new animal data on its lead protein-degradation drug to treat lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/kymera-rolls-out-new-animal-data-its-lead-protein-degradation-drug-to-treat-lymphoma
[3] 蛋白降解療法即將進(jìn)入臨床，它的潛力與局限你一定要知道. Retrieved June 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
