近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率一直在穩(wěn)步上升，居全球所有癌癥之首。中國也不例外。肺癌年增長率高達(dá)26.9%，是目前我國最主要的惡性腫瘤。
肺癌藥物的市場規(guī)模也在快速增長。從2010年到2015年，中國增長了近三倍，達(dá)到33億美元。年復(fù)合增長率達(dá)21.13%。預(yù)計今年市場將進(jìn)一步增長，隨著新抗癌藥物的推出以及一些肺癌藥物被納入國家醫(yī)療保險，預(yù)計其總規(guī)模將超過44.3億美元。
肺癌的流行病學(xué)
肺癌是中國和世界范圍發(fā)病率的癌癥，目前我國肺癌年增長率高達(dá)26.9%。據(jù)統(tǒng)計，2015年中國新發(fā)肺癌病例約73.3萬人，肺癌早期篩查的方法為低劑量螺旋CT，盡管與胸片相比，高危人群經(jīng)低劑量螺旋CT篩查后的肺癌相關(guān)病死率降低了20%，但由于初診時多為肺癌晚期，5年生存率僅20%左右，整個肺癌領(lǐng)域尚存在較大的臨床需求未被滿足。
肺癌的組織病理學(xué)分類較復(fù)雜，其中小細(xì)胞癌除外的亞型由于特點(diǎn)及治療方法存在共性統(tǒng)稱為非小細(xì)胞癌（NSCLC）；而在2015年73.3萬肺癌患者中約有58.7萬（80%）為非小細(xì)胞癌，隨著靶向治療的發(fā)展，肺癌的分子分型越來越重要，肺癌中常見的基因分型包括EGFR突變、ALK重排及ROS1融合等，其中占比最多的EGFR突變患者約為21萬。（圖1 肺癌的分型）
小分子靶向肺癌藥物的興起
近十年來，晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物發(fā)展主要集中在小分子靶向藥及免疫治療，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)目前推薦檢測的NSCLC生物標(biāo)志物主要為：EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF突變等。而其他標(biāo)志物如HER2、MET擴(kuò)增等相關(guān)靶向藥尚在臨床研究。（圖2 NSCLC相關(guān)基因標(biāo)識物占比及對應(yīng)藥物）
目前酪氨酸激酶抑制劑（TKI）經(jīng)歷了三代的發(fā)展。第一代包括吉非替尼、厄洛替尼等。它們可逆地與表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合，并與三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制表皮生長因子受體的激活。然而，隨著第二代和第三代的出現(xiàn)，第一代TKI逐漸被取代。第二代TKI是對第一代的改進(jìn)。其特點(diǎn)是與表皮生長因子受體不可逆結(jié)合，減少藥物脫靶的風(fēng)險，從而延緩疾病進(jìn)展。但這是一把雙刃劍。它也會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用如腹瀉、皮疹等不耐受等，而以奧西替尼為代表的第三代TKI已經(jīng)糾正了這些缺點(diǎn)，并顯著降低了副作用，為 T790M 耐藥突變的解決方案。
EGFR-TKI是目前治療EGFR突變陽性NSCLC患者的最有效藥物，截止目前EGFR-TKI已開發(fā)至第三代。其中2015年上市的三代EGFR-TKI奧希替尼以其優(yōu)異的臨床療效已是EGFR突變NSCLC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。
吉非替尼是第一代TKI，可選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性。抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和新生血管形成，從而抑制轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的癥狀，提高生存率。
2005年2月，阿斯利康將其推向中國市場，對無吸煙史的亞裔患者特別有效。2017年在公立醫(yī)院使用吉非替尼的總額已達(dá)4.2億元，約占肺癌靶向小分子藥物市場的28.05%。納入國家醫(yī)療保險后，其增長有望進(jìn)一步提高。
貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的?？颂婺釋儆趪?類新藥，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥物，?？颂婺嵩谑澜绶秶鷥?nèi)擁有多項(xiàng)專利。目前，已被批準(zhǔn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌。其化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子機(jī)制和作用與吉非替尼和厄洛替尼相似，但安全性更佳。
2016年，?？颂婺嵩谥袊⑨t(yī)院的總銷售額約為10.35億元，約占肺癌小分子靶向藥物市場的24.10%。但隨著一系列靶向藥物加入國家醫(yī)療保險目錄，?？颂婺嵩谖磥韺⒚媾R新的挑戰(zhàn)。
ALK-TKI 競爭格局
目前，全球范圍來看已有五個ALK-TKI上市，但國內(nèi)各個ALK-TKI上市較晚，克唑替尼于2013年最早在國內(nèi)上市，是第一個被批準(zhǔn)用于ALK陽性NSCLC小分子靶向藥。直到2018年10月才納入醫(yī)保，阿來替尼由于療效顯著，2015年上市后銷售額激增，2018財年銷售額4.5億美元。色瑞替尼由諾華研發(fā)，2017年5月被FDA批準(zhǔn)用于一線ALK陽性非小肺癌患者，但與阿來替尼相比，色瑞替尼療效相對較弱，且副作用較多，處在二線地位。
值得一提的是貝達(dá)藥業(yè)的Ensartinib (X-396) 2019年1月23日，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告稱，國產(chǎn)ALK-TKI恩莎替尼（X-396）在注冊申請獲得受理后，在接受國家藥監(jiān)局的審評。
國內(nèi)研發(fā)布局
在一代EGFR-TKI專利逐步到期，國內(nèi)多家藥企布局了相關(guān)仿制藥，如齊魯制藥、科倫藥業(yè)等，在吉非替尼方面齊魯藥業(yè)為國內(nèi)首家上市的EGFR-TKI仿制藥，于2016年12月獲批上市，并于2017年12月通過一致性評價；厄洛替尼中創(chuàng)諾和信立泰先后與2017年 和2018年完成一致性評價。ALK-TKI仿制藥的隊伍里豪森和科倫走在前列，先后提交了上市申請。
隨著仿制藥獲批上市及帶量采購政策的實(shí)施，未來一代EGFR-TKI費(fèi)用將大幅下降，隨之帶來使用率的提升，甚至有望將晚期NSCLC轉(zhuǎn)為慢性病治療。
主要參考資料：
[1]EGFR靶點(diǎn)詳解：大適應(yīng)癥大市場，首個國產(chǎn)三代TKI申報上市
[2] 2018年我國肺癌藥物行業(yè)市場規(guī)模及發(fā)展趨勢預(yù)測分析
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