近日，信達生物與南京馴鹿醫療聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全人源BCMA CAR-T細胞療法CT103A在治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）方面取得了非常積極的數據。截止5月22日，11例接受CT103A治療的可評估患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）達到了，其中7例完全緩解（CR），4例非常好的部分緩解（VGPR）。此外，數據還顯示，CAR-T在患者體內具有很強的持久性和高擴展性。該療法有望為R/R MM患者提供一個(gè)全新的治療手段。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液學(xué)惡性腫瘤。近年來(lái)，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會(huì )復發(fā)。因此，該領(lǐng)域對新藥的需求仍然迫切。2017年，MM藥物實(shí)現了近140億美元的銷(xiāo)售額，預計到2027年將達290億美元。
BCMA是一個(gè)極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于MM細胞表面，是MM和其他血液系統惡性腫瘤的熱門(mén)免疫治療靶點(diǎn)。在連續3屆ASCO年會(huì )上，BCMA都是行業(yè)矚目的焦點(diǎn)。上月底，美國癌癥研究所（CRI）的最新分析也顯示，BCMA已成為繼CD19之后第二大最受歡迎的抗癌細胞療法靶點(diǎn)。
近日，《自然綜述：藥物發(fā)現》上發(fā)表文章，對在研BCMA靶向療法進(jìn)行了分析。根據文章，針對BCMA靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的腫瘤免疫療法主要分為3大類(lèi)：
CAR-T（新基/藍鳥(niǎo)生物為代表）；
雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）；
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。
目前，針對BCMA靶點(diǎn)的新藥研發(fā)競爭非常激烈，該領(lǐng)域很快將涌現出首批創(chuàng )新藥物。
在研抗BCMA候選藥物
1、CAR-T細胞療法進(jìn)展
根據文章，新基和藍鳥(niǎo)生物的CAR-T細胞療法idecabtagene vicleucel（前稱(chēng)bb2121）預計將在2020年獲得監管批準。I期研究的數據顯示，在33例既往已接受至少3種療法失敗的R/R MM患者中，bb2121的總緩解率達到了85%，中位PFS為11.8個(gè)月，療效明顯高于近年來(lái)批準用于R/R MM的幾種補救性療法（ORR在20-30%，中位PFS在4個(gè)月）。新基和藍鳥(niǎo)生物也正在開(kāi)發(fā)下一代產(chǎn)品bb2127。
去年的ASH年會(huì )上，強生和南京傳奇開(kāi)發(fā)的CAR-T療法JNJ-4528/LCAR-B38M也公布了非常強勁的數據，在平均接受過(guò)3種療法失敗的R/R MM患者中，ORR達到了88%，中位PFS為15個(gè)月。
在臨床治療方面，MM的治療目標是盡可能延長(cháng)緩解時(shí)間。然而上述BCMA CAR-T療法在緩解持久性方面依然令人失望：即使對這類(lèi)療法治療反應的患者，仍會(huì )在一年左右復發(fā)。因此，持久性是BCMA CAR-T療法需要解決的下一個(gè)重大問(wèn)題。目前，對BCMA CAR-T缺乏持久性背后的生物學(xué)機制尚待解決，骨髓瘤的內在因素可能是罪魁禍首，例如骨髓瘤細胞的天然特性及所處的腫瘤微環(huán)境。
2、ADC療法進(jìn)展
GSK正努力在今年底前完成提交ADC候選藥物belantamab mafodotin（前稱(chēng)GSK2857916）的上市申請。來(lái)自一項小型臨床研究的數據顯示，在35例過(guò)度預治療（大多數患者至少接受了5種療法治療失敗）R/R MM患者中，ORR達到了60%，中位PFS為12個(gè)月。安全性方面，最常見(jiàn)的副作用包括角膜事件、血小板減少和貧血，這些都與ADC中偶聯(lián)的細胞**制劑有關(guān)。
根據上述數據，GSK已啟動(dòng)了一項廣泛的開(kāi)發(fā)項目，計劃在300多例患者中測試belantamab mafodotin。一項關(guān)鍵性研究預計在年底前獲得數據，并將支持上市申請的提交。
GSK對該藥的競爭力持非常樂(lè )觀(guān)的態(tài)度：目前的數據證實(shí)，ADC提供的緩解率和持久性與CAR-T一致，但不存在CRS風(fēng)險。此外，作為一種即用型（off-the-shelf，即現成的）療法，ADC易于制造和分配給患者，這將轉化為更快的藥物獲取和更低的成本，也可以更容易地與其他藥物進(jìn)行排序和組合。
3、雙特異性抗體進(jìn)展
雙特異性抗體方面，安進(jìn)的AMG 420是進(jìn)展最快的療法，該藥屬于雙特異性療法的一個(gè)亞組，名為栓特異性T細胞銜接器（BiTE）。這類(lèi)抗體較傳統抗體小，由兩個(gè)抗體域片段連接而成，被認為具有很好的活性，但半衰期比全長(cháng)抗體短。
去年ASH年會(huì )上公布的數據顯示，在既往已接受至少兩種療法失敗的R/R MM患者中，AMG 420的ORR達到了70%，中位緩解持續時(shí)間為9個(gè)月。研究中，不良事件包括感染和CRS，但發(fā)生率和嚴重程度低于CAR-T療法。
其他基于抗體的療法尚處于早期開(kāi)發(fā)階段。來(lái)自西雅圖遺傳學(xué)公司的一款去巖藻糖基化單克隆抗體SEA-BCMA在去年底進(jìn)入I期臨床。
4、如何選擇？
文章指出，從許多方面來(lái)看，未來(lái)腫瘤學(xué)家和MM患者都將受益于有如此多的BCMA靶向制劑可供選擇。但基于目前的數據，各類(lèi)療法的結果還無(wú)法直接比較。
考慮到各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，以及MM普遍存在的高復發(fā)率，可供選擇的方案自然是越多越好。該領(lǐng)域需要開(kāi)展更多的工作來(lái)了解如何使用這些療法來(lái)更好地管理疾病。例如，在不同的患者群體中，各種療法可能具有不同的作用特征。ADC可將細胞毒制劑直接遞送至MM細胞內，即使在免疫系統耗竭的情況下也能誘導細胞死亡，甚至在免疫功能最差的患者也可能提供治療受益。相比之下，依賴(lài)功能性T細胞殺死癌細胞的雙特異性類(lèi)療法，在疾病負擔最小、免疫系統處于狀態(tài)時(shí)，可能在疾病早期就能發(fā)揮出的治療作用。
此外，如何將各種BCMA靶向療法與其他藥物進(jìn)行組合和排序治療，以獲得效果，也是該領(lǐng)域需要努力的。目前，GSK已經(jīng)開(kāi)始朝著(zhù)這方面邁進(jìn)。雙特異性抗體和CAR-T的組合和排序策略研究也正在進(jìn)行中。
參考來(lái)源：The BCMA bonanza
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