日前，EvaluatePharma發(fā)布了對生物醫藥行業(yè)未來(lái)發(fā)展的預測報告，在報告中，該機構根據其專(zhuān)有算法，公布了最有價(jià)值的10大臨床后期研發(fā)項目。這些研發(fā)項目都有在2024年成為重磅新藥的潛力。藥明康德的內容團隊將與讀者分享這10大潛在重磅藥的相關(guān)信息。

       VX-445+Tezacaftor+Ivacaftor

       適應癥：囊性纖維化（Cystic Fibrosis）

       公司：Vertex Pharmaceuticals

       Vertex公司日前選定該公司的在研療法VX-445，與已獲批療法Tezacaftor和Ivacaftor構成3聯(lián)療法，治療囊性纖維化。囊性纖維化是由于編碼囊性纖維化跨膜電導調節因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的基因發(fā)生突變，導致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起的遺傳病。

       VX-445是新一代CFTR蛋白矯正劑，它用于恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能。它與Tezacaftor和Ivacaftor構成的3聯(lián)組合療法已經(jīng)達到3期臨床試驗終點(diǎn)。這一組合療法可能治療90%的囊性纖維化患者。該公司計劃在今年第三季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。

       Upadacitinib

       適應癥: 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎

       公司：艾伯維（AbbVie）

       艾伯維開(kāi)發(fā)的upadacitinib是一款第二代JAK抑制劑，對JAK1亞型具有高度選擇性。JAK激酶家族抑制劑在治療炎癥性和自身免疫疾病（例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和克羅恩病）方面已經(jīng)顯示出卓越的療效。

       Upadacitinib治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的新藥申請已經(jīng)在今年2月獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格。近日公布的最新臨床試驗結果表明該療法能夠長(cháng)期緩解患者癥狀，并且療效優(yōu)于現有常見(jiàn)療法。

       Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）

       適應癥: HER2+轉移性乳腺癌、胃癌

       公司：第一三共（Daiichi Sankyo），阿斯利康（AstraZeneca）

       由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是一款靶向HER2受體的創(chuàng )新抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。它使用了第一三共開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新抗體偶聯(lián)技術(shù)，讓靶向HER2的抗體上能夠連接更多細胞毒素，從而增強殺傷腫瘤的效果。這款ADC在治療HER2+轉移性乳腺癌患者的臨床試驗中達到93.7%的疾病控制率。

       第一三共計劃在今年下半年遞交針對晚期或轉移性乳腺癌的監管申請，同時(shí)，兩家公司也在進(jìn)行其它臨床試驗，探索這一ADC在治療表達HER2的其它癌癥方面的療效。

       Liso-cel（全名lisocabtagene maraleucel ，又名JCAR017）

       適應癥: 復發(fā)難治性（R/R）慢性淋巴性白血病（CLL），小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）

       公司：新基（Celgene）

       新基旗下Juno Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的liso-cel是一款靶向CD19的CAR-T療法，它使用了4-1BB共刺激域。在剛剛結束的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，新基公司公布了這款療法1/2期臨床試驗的最新結果，在接受過(guò)多種前期療法（包括ibrutinib）的R/R患者中，這款CAR-T療法達到82%的ORR和46%的完全緩解率（CR）。

       值得注意的是，在20名接受微小殘留病灶（MRD）檢測的患者中，75%患者的血液MRD水平為陰性，65%患者的骨髓MRD水平為陰性。

       Zolgensma（onasemnogene abeparvovac-xioi）

       適應癥: 脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）

       公司：諾華（Novartis）

       這款創(chuàng )新基因療法已經(jīng)在近日獲得FDA批準，治療1型SMA患者。它是美國FDA批準的第一款治療SMA的基因療法。

       這款最初由AveXis公司開(kāi)發(fā)的基因療法，將表達正常運動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）的SMN1轉基因通過(guò)AAV9病毒載體導入患者體內，讓患者細胞能夠長(cháng)期表達SMN蛋白，從而達到“治愈性”效果。

       值得一提的是，臨床試驗結果表明，這款基因療法不但能夠挽救癥狀最嚴重的1型SMA患者的生命，而且可以改善癥狀相對較輕的2型和其它類(lèi)型SMA患者的運動(dòng)能力。

       Tirzepatide（LY3298176）

       適應癥: 2型糖尿病， 非酒精性脂肪肝炎（NASH）

       公司：禮來(lái)（Eli Lilly and Company）

       禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的tirepatide（LY3298716）是一款多肽類(lèi)藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑的功能。這款在研新藥可以提高胰 腺β細胞功能，提高患者的胰島素敏感性。

       近日在美國第79屆糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）大會(huì )上公布的臨床試驗數據表明，tirzepatide能夠導致患者糖化血紅蛋白（A1C）水平和體重顯著(zhù)下降。而且，tirzepatide在治療2型糖尿病患者的過(guò)程中還能夠改善與NASH相關(guān)的生物標志物水平。

       Sacituzumab Govitecan

       適應癥: 實(shí)體瘤

       公司：Immunomedics

       Sacituzumab Govitecan是一款創(chuàng )新ADC。它將靶向TROP-2抗原的單克隆抗體與名為SN-38的細胞**藥物連接起來(lái)。TROP-2是在許多人類(lèi)腫瘤細胞表面過(guò)量表達的受體，在正常組織中表達水平有限。SN-38是一種抗癌化療藥物的活性代謝產(chǎn)物。這款療法已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定，治療難治性三陰性乳腺癌（TNBC）患者。同時(shí)FDA授予了它快速通道資格，治療TNBC、NSCLC和小細胞肺癌（SCLC）患者。

       Ozanimod

       適應癥: 多發(fā)性硬化癥（MS）

       研發(fā)公司：新基（Celgene）

       Ozanimod是一款新型口服選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調節劑，與S1P1和S1P5這兩類(lèi)受體亞型有選擇性的高親和性。在淋巴組織中，ozanimod能促進(jìn)淋巴細胞的駐留，從而減少前往中樞神經(jīng)系統的淋巴細胞數目，從這一方面緩解多發(fā)性硬化癥的癥狀。

       在兩項3期臨床試驗中，ozanimod能夠降低MS患者的年復發(fā)率。這款新藥的上市申請已經(jīng)獲得美國FDA和歐盟EMA的接受，預計在2020年上半年將獲得回復。

       Brolucizumab

       適應癥：濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（濕性AMD）

       公司：諾華

       Brolucizumab是一款人源化單鏈抗體可變區片段，能夠以高親和力與所有VEGF-A蛋白結合，抑制它們的功能以及VEGF受體的激活。濕性AMD患者由于黃斑下出現異常血管增生，以及這些血管滲出液體，導致視網(wǎng)膜結構受損。通過(guò)抑制VEGF信號通路，brolucizumab可以抑制新生血管病變的增長(cháng)，清除視網(wǎng)膜積水，改善患者視力。

       在兩項3期臨床試驗中，brolucizumab與標準療法相比，在改善患者視力方面達到非劣效性，在改善患者視網(wǎng)膜積水方面，優(yōu)于標準療法。諾華在今年4月已經(jīng)使用優(yōu)先審評券向FDA遞交了新藥申請，如果獲得批準，有望年末推出這款創(chuàng )新療法。

       Voxelotor

       適應癥：鐮狀細胞貧血（SCD）

       公司：Global Blood Therapeutics（GBT）

       Voxelotor是一款口服小分子藥物。它可以幫助血紅蛋白更好地結合氧氣，抑制鐮狀血紅蛋白的多聚化，從而防止血細胞鐮刀狀變形過(guò)程的發(fā)生，進(jìn)而改善溶血性貧血。這款創(chuàng )新療法已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定，并且獲得FDA批準，使用加速批準通道遞交新藥申請。

       近日公布的3期臨床試驗結果表明，voxelotor能夠顯著(zhù)提高SCD患者的血紅蛋白水平。GBT公司計劃在今年下半年完成voxelotor的滾動(dòng)新藥申請。

       參考資料：

       [1] Innovation and Unmet Need Drive Prescription Drug Sales to $1.18tr by 2024: New Report from Evaluate Ltd. Retrieved June 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190604005091/en/Innovation-Unmet-Drive-Prescription-Drug-Sales-1.18tr

       [2] EvaluatePharma World Preview 2019, Outlook to 2024. Retrieved June 17, 2019, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/pharma/evaluatepharma-world-preview-2019-outlook-2024

       [3] Vertex Selects Triple Combination Regimen of VX-445, Tezacaftor and Ivacaftor to Submit for Global Regulatory Approvals in Cystic Fibrosis. Retrieved June 18, 2019, from https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-selects-triple-combination-regimen-vx-445-tezacaftor-and

       [4] Celgene Corporation Announces Initial Phase 1/2 Liso-cel Data in Patients with Relapsed/Refractory CLL, Including Those with High-Risk Disease, Previously Treated with Ibrutinib, at ASH 2018. Retrieved June 18, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2018/Celgene-Corporation-Announces-Initial-Phase-12-Liso-cel-Data-in-Patients-with-RelapsedRefractory-CLL-Including-Those-with-High-Risk-Disease-Previously-Treated-with-Ibrutinib-at-ASH-2018/default.aspx

       [5] Celgene Announces Data from Ongoing Studies of Liso-Cel in Patients with Difficult-to-Treat Blood Cancers at ASCO 2019. Retrieved June 18, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2019/Celgene-Announces-Data-from-Ongoing-Studies-of-Liso-Cel-in-Patients-with-Difficult-to-Treat-Blood-Cancers-at-ASCO-2019/default.aspx

       [6] Eli Lilly and Company Diabetes 2019 Business Update. Retrieved June 18, 2019, from https://investor.lilly.com/static-files/a5dbe9fa-f45f-41ef-bc16-bc12be6dd606