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6月15日的《科學(xué)轉化醫學(xué)》雜志發(fā)表一個(gè)賓大與合作機構科學(xué)家的工作，作者發(fā)現白脂肪組織的一個(gè)微小RNA家族miR-181的表達與脂肪細胞擴張、肥胖、胰島素耐受、和脂肪炎癥直接相關(guān)。miR-181的表達需要胃腸菌的存在，小鼠在高脂肪食物喂養條件下脂肪組織miR-181表達增加、脂肪量增加、身體肥胖，但無(wú)菌環(huán)境或使用抗生素則沒(méi)有miR-181表達。更有趣的是常見(jiàn)的細胞因子和免疫相關(guān)代謝產(chǎn)物如脂肪酸對miR-181無(wú)調控作用，控制這類(lèi)miRNA表達的是胃腸細菌的代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物既可以上調也可以下調miR-181表達，起抑制功能的主要是簡(jiǎn)單吲哚衍生物。體外、體內實(shí)驗都表明一個(gè)簡(jiǎn)單代謝產(chǎn)物I3CA可以抑制miR-181表達、脂肪合成、肥胖、和胰島素耐受。
藥源解析
miRNA與RNAi類(lèi)似都是生物體調節基因表達的一個(gè)機制，但miRNA通常是來(lái)自宿主本身、所以可能是演化過(guò)程中獲得的自身調控基因表達機制。而RNAi多是外源性的，可能是一個(gè)適應環(huán)境機制。miR-181家族有3個(gè)基因族、6個(gè)成熟miRNA，是演化過(guò)程中高度保守的miRNA。這類(lèi)miRNA控制大量與能量代謝、炎癥、和脂肪合成的基因表達。全身敲除3個(gè)基因族動(dòng)物無(wú)法生存，但敲除兩個(gè)可以生存（本文簡(jiǎn)稱(chēng)DKO動(dòng)物）。DKO小鼠吃高脂肪食物（HFD）也不肥胖，更深入研究發(fā)現DKO比野生小鼠不僅能量代謝增加、而且也更多把脂肪作為能量來(lái)源（除了碳水化合物外）。野生小鼠在高脂肪食物喂養條件下miR-181表達在脂肪組織上調、但其它組織中無(wú)變化。局部敲除所有miR-181也發(fā)現只有脂肪組織的miR-181對肥胖有影響，所以miR-181對代謝的影響是組織特異性。
那么誰(shuí)是miR-181的老板呢？常見(jiàn)的細胞因子和細菌代謝產(chǎn)物如脂肪酸、膽酸對miR-181表達無(wú)影響，作者用質(zhì)譜技術(shù)分析了6000多種胃腸菌代謝產(chǎn)物在小鼠增肥過(guò)程中的變化。他們發(fā)現隨著(zhù)miR-181表達的增加一個(gè)簡(jiǎn)單吲哚衍生物、吲哚3-羧酸（I3CA）、和合成這個(gè)物質(zhì)的酶tnaA的水平都下降，說(shuō)明這個(gè)物質(zhì)可能有抑制miR-181表達功能。后來(lái)體外、體內實(shí)驗都表明I3CA確實(shí)可以抑制miR-181表達、脂肪合成、肥胖、和胰島素耐受，低吲哚飲食或只有敲除tnaA的胃腸菌都增加小鼠miR-181表達。不僅在動(dòng)物，肥胖兒童的I3CA代謝產(chǎn)物水平也比正常兒童低。
人體細菌數量與體細胞數量基本相同，在漫長(cháng)的共生過(guò)程中早就你中有我、我中有你。現在幾乎所有疾病發(fā)生都似乎伴隨胃腸菌的變化，當然誰(shuí)是因、誰(shuí)是果、或是否有因果關(guān)系并非都清楚。去年發(fā)現導致牙周炎的常見(jiàn)牙齦卟啉單胞菌可以進(jìn)入中樞，分泌蛋白酶水解Tau而誘發(fā)Tau聚合、也誘導粉狀蛋白Abeta的產(chǎn)生，所以可能是阿爾茨海默癥的誘因之一。最近《自然》雜志發(fā)表的一篇文章顯示直腸癌的每個(gè)階段胃腸菌的組成和代謝產(chǎn)物都有特定規律。細菌可以產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物、很多可以被人體吸收，所以在演化過(guò)程中作為人體環(huán)境探測的一個(gè)渠道也不奇怪。
I3CA這么簡(jiǎn)單的化合物可以通過(guò)miR-181調控大量基因表達似乎有點(diǎn)不可思議，這令人想起這個(gè)前一陣發(fā)現的能激活高難成藥靶點(diǎn)PTEN的西蘭花成分3-吲哚芐醇（I3C）。這兩個(gè)化合物不僅都十分簡(jiǎn)單而且結構非常接近，I3C可以高強度與WWP1結合而抑制PTEN的K27泛素化。演化是個(gè)神奇的過(guò)程，復雜工作不一定需要復雜化合物來(lái)完成、如同發(fā)射航天飛機只需要按一下某個(gè)特殊按鈕，全看系統是怎么設計的。從這個(gè)角度看天然產(chǎn)物還是比隨機化合物更優(yōu)質(zhì)的先導物來(lái)源，不要因為數量上低于DEL庫而受到歧視。
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