心血管疾病（Cardiovascular disease ,CVD）占全世界發(fā)病率和死亡率第一位，如能盡早的使用藥物有效的預防和干預能減少死亡事件的發(fā)生，一級預防是對具有CVD危險因素但尚無(wú)臨床癥狀者，二級預防是針對已經(jīng)發(fā)生冠心病和其它動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的患者，預防新的心血管事件出現。
阿司匹林衍生自柳樹(shù)皮中發(fā)現的化學(xué)物質(zhì)，1853年，化學(xué)家Charles Frédéric Gerhardt將水楊酸鈉以乙酰氯處理，首次合成出乙酰水楊酸，1899年，拜耳將乙酰水楊酸在醫藥用途優(yōu)化并以阿司匹林（Aspirin）為商品名推上市。
阿司匹林通過(guò)不可逆地乙酰化血栓素A2生產(chǎn)所必需的環(huán)加氧酶-1（COX-1）的活性位點(diǎn)，從而產(chǎn)生抗血小板作用，還能阻斷前列腺素的生成，產(chǎn)生鎮痛和解熱作用，主要的安全問(wèn)題是出血風(fēng)險增加，特別是胃出血。在1974年開(kāi)展了一個(gè)隨機臨床試驗中，有近期心梗發(fā)作的患者每天服用330mg阿司匹林，全因死亡人數有減少的趨勢，但不顯著(zhù)。這個(gè)試驗為阿司匹林可用作預防心血管疾病打下了基礎，1985年FDA基于薈萃分析結果批準阿司匹林用于CVD二級預防，對于血管閉塞性事件的絕對益處遠大于大出血的絕對風(fēng)險，是否能阿司匹林將作為CVD一級預防一直存在爭議，如何使阿司匹林在CVD一級預防使用中在療效和安全性中達到的平衡，我們花了30多年的時(shí)間。
最初15年的多種臨床探索
在阿司匹林作為CVD二級預防試驗結果成熟后，從1980年代末至20世紀初的15年時(shí)間里掀起了對阿司匹林作為CVD一級預防探索的熱潮，相對進(jìn)行了多種試驗設計的嘗試。一開(kāi)始延續使用了FDA批準的劑量高劑量，結果顯示心梗、卒中等心血管事件并沒(méi)有顯著(zhù)性降低，但出血不良事件增加，而后轉用較低劑量的阿司匹林，用于高血壓和二型糖尿病等患者人群，僅在HOT研究顯示阿司匹林單藥相對于安慰劑能降低15%的主要心血管事件，其中心梗住院患者降低36%。兩個(gè)試驗（PHS和WHS）盡管入組人群和所用劑量不一樣，探索了每隔一日服用阿司匹林的有效性，結果顯示對心血管死亡率無(wú)顯著(zhù)差異。同時(shí)兩個(gè)試驗嘗（PPP和WHS）試納入部分女性受試者，結果顯示沒(méi)有性別差異。
表1 1978-1995年主要大型阿司匹林CVD一級預防試驗
2000-17年發(fā)現糖尿病人群出血風(fēng)險增大
隨著(zhù)人們生活方式的改變，禁煙活動(dòng)增加，他汀的運用和血壓控制方式的提高，心血管風(fēng)險降低已經(jīng)獲得很大成果，阿司匹林作為心血管事件一級預防的臨床研究從2000-2017年間有了變化，阿司匹林的劑量基本穩定在100mg，患者人群主要為糖尿病但無(wú)癥狀的心血管疾病的CVD高危人群（POPADA和JAPD試驗）和含有多種心血管疾病風(fēng)險因素的人群（JPPP試驗），復合終點(diǎn)主要心血管事件發(fā)生率成為主要終點(diǎn)，但最終這些試驗中阿司匹林均不能顯著(zhù)性降低主要心血管事件，并且在兩個(gè)試驗（AAA和JPPP ）中發(fā)現阿司匹林相對于對照組分別增加了需要住院的嚴重出血事件 (34 vs 20; HR 1·71,95% CI 0·99–2·97)和需要輸血支持或住院治療的顱外出血事件(62 vs 34; HR 1.85,95% CI 1.22–2.81;p=0.004)。
表2 2000-2017年主要大型阿司匹林CVD一級預防試驗
2018年三項型一級預防臨床試驗
三項納入患者都超過(guò)一萬(wàn)人的大型隨機臨床試驗，分別納入了中度CVD、糖尿病患者和老年健康者，僅在A(yíng)SCEND試驗發(fā)現阿司匹林能顯著(zhù)性降低主要心血管事件。
ARRIVE試驗中，12546名中度CVD風(fēng)險（10年內冠心病風(fēng)險約15％）患者，主要為高血壓，吸煙和高LDL患者，被隨機分配到阿司匹林（每日100 mg）或安慰劑，復合終點(diǎn)（心血管死亡，心梗，不穩定性心絞痛，卒中或一過(guò)性缺血）未獲得顯著(zhù)性，中位隨訪(fǎng)5年后，任何死亡風(fēng)險分別為2.55％和2.57％（HR 0.99），但胃腸道出血事件在阿司匹林組顯著(zhù)性增加。
ASCEND試驗中，15480名糖尿病（94％患有2型糖尿病，多為高BMI男性）但無(wú)心血管疾病（CVD）證據患者被隨機分配到阿司匹林（每日100 mg）或安慰劑，阿司匹林能顯著(zhù)性降低12%的主要心血管事件(658 vs 743;HR 0·88,p=0·01)，但也明顯增加大出血發(fā)生率。中位隨訪(fǎng)5年后，兩組全因死亡風(fēng)險分別為2.55％和2.57％（HR 0.99）。
ASPREE試驗中，將19114名65歲或以上的健康者隨機分配到阿司匹林（每日100毫克）或安慰劑。在中位隨訪(fǎng)4.7年后，心血管事件發(fā)生率沒(méi)有降低，任何原因造成的死亡風(fēng)險（HR 1.14）和顱內外出血風(fēng)險在阿司匹林組增加。
至此，多年多項大型研究對于阿司匹林用于CVD一級預防確定性的證據仍未確定，幾個(gè)方面的值得去討論：
——從阿司匹林機制上看，雖然是抗血小板生成作用，但并不能直接抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成或膽固醇在血管壁形成的穩定斑塊，或針對任何心血管疾病風(fēng)險因素，目前發(fā)現多數非致死性心梗都是亞臨床型，其形成的凝塊通常也會(huì )自行溶解，所以如果亞臨床心梗因能通過(guò)其他風(fēng)險因素得到控制，那么阿司匹林作為一級預防的相關(guān)性會(huì )減少。
——從這些年來(lái)入組人群看，特別是2000年前后的臨床試驗，風(fēng)險因素隨著(zhù)時(shí)間推移，人們生活方式的變化，心血管事件的風(fēng)險因素也在變化，患者BMI從26.9 kg/m2提高到BMI 27.7 kg/m2，糖尿病患者比例從5%升高至約40%，但吸煙人群從16%略降至14%，同時(shí)他汀的運用從16%提高到47%，使得膽固醇從約6.1mmol/L降低至5.0mmol/L，高血壓人群的收縮壓也從157mmHg降至140 mmHg，這些可能會(huì )使得動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂風(fēng)險降低。同時(shí)這也影響到試驗終點(diǎn)，近期的幾個(gè)大型試驗發(fā)現盡管試圖入選心血管疾病風(fēng)險高或有多種風(fēng)險的患者人群，但在試驗過(guò)程中發(fā)現觀(guān)察到的心血管發(fā)生事件比預期的要少，所以不得不延長(cháng)試驗時(shí)間或擴大人數。
——從疾病的診斷標準看，早期的心梗診斷主要采用1970年代的WHO標準，沒(méi)有納入敏感的生物標記物，而后來(lái)美國和歐洲心臟病學(xué)會(huì )等開(kāi)始采用了肌酸激酶中的MB亞組（CK-MB）和肌鈣蛋白，也被納入后續試驗中，使得微小或者早期心梗也被納入試驗，從陰性試驗結果看阿司匹林對于早期心梗的斑塊破裂事件預防作用可能較低。
2002年美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）發(fā)布指南推薦10年CVD風(fēng)險>10%的人群服用阿司匹林作為CVD一級預防，但此后在最近的約20年的時(shí)間內，各大指南對于阿司匹林作為心血管疾病一級預防的人群不斷減小，降低推薦級別，在2019年3月AHA和美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）聯(lián)合最新發(fā)布的指南中，只建議70歲以上成年人服用阿司匹林，即阿司匹林可能被認為對于年齡在40歲至70歲之間的高危人群收益不大。
“神藥“阿司匹林從上市至今，用法用量不斷被開(kāi)發(fā)，隨著(zhù)醫學(xué)的發(fā)展和生活方式的改變，阿司匹林的CVD預防作用產(chǎn)生了改變，從一些試驗結果看阿司匹林對非致死性心梗的一級預防作用也許被復合終點(diǎn)所掩蓋，也許需要更長(cháng)時(shí)間的試驗隨訪(fǎng)才能看到差異。對于疾病變化和藥物的正確使用，我們還有更長(cháng)的路要走。
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